[發明專利]一種欖香烯卡巴他賽復方柔性乳劑及其制備方法

有效

• 申請號: 202010565926.0
• 申請日: 2020-06-19
• 公開（公告）號: CN111888331B
• 公開（公告）日: 2023-08-01
• 發明（設計）人: 謝恬;曾昭武;曾義英;曾義軍;隋新兵;樓劍書;劉水平
• 申請（專利權）人: 杭州師范大學
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K47/14;A61K47/24;A61K47/22;A61K31/015;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 北京惠科金知識產權代理有限公司 11981
• 代理人: 劉瀟

本發明公開了一種欖香烯卡巴他賽復方柔性乳劑及其制備方法，原料包括：0.1~2g/100?mL欖香烯、0.05~0.3g/100mL卡巴他賽、2~20g/100mL油、1~3g/100mL磷脂、0.3~4g/100mL聚乙二醇衍生物，2~10?g/100mL滲透壓調節劑，余量為水。制備方法為：（1）將油、磷脂、聚乙二醇衍生物、欖香烯和卡巴他賽熔融得到油相；（2）將滲透壓調節劑和水混合得到水相；（3）將油相加入水相中，剪切，高壓均質，調節pH，分裝。本發明將欖香烯與卡巴他賽同時包封于柔性乳劑中，顯著改善了藥物的藥動學行為，提高藥物抗耐藥效果和進入細胞的滲透性，增強了療效并且顯著提高了藥物的安全性。

技術領域

本發明涉及腫瘤化療藥物技術領域，尤其是涉及一種欖香烯卡巴他賽復方柔性乳劑及其制備方法。

背景技術

紫杉烷類如紫杉醇、多西他賽作為腫瘤化療藥物中的重要組成部分，已成為腫瘤化學治療中的一線藥物。然而，隨著紫杉烷藥物的廣泛應用，腫瘤對紫杉烷類耐藥的矛盾日益突出。許多威脅生命的疾病如癌癥的進程受多種機制的影響，由于這種復雜性，用單一藥物治療獲得的成功是有限的，因此常常使用藥物組合來對抗癌癥，增強療效。

卡巴他賽，一種新型的半合成紫衫烷類化合物，分子式為C₄₅H₅₇NO₁₄，分子量為835.94，幾乎不溶于水，溶于乙醇。臨床前動物研究表明卡巴他賽具有廣譜的抗腫瘤活性，包括前列腺癌、結腸癌、肺癌、乳腺癌等，可以克服多西他賽耐藥和透過血腦屏障。與其它紫杉醇類藥物相比，由于卡巴他賽C7和C10位上的甲氧基基團的引入，使其對P-糖蛋白的親和力低，其發生藥物耐受性的機率低，可用于治療多藥耐藥性腫瘤。

欖香烯是療效較好、副作用小的抗癌天然活性成分，從溫莪術中提取分離得到，欖香烯包括α、β、γ、δ等多種欖香烯異構體。研究發現欖香烯可以對多種癌細胞產生抑殺作用，誘導腫瘤細胞分化和凋亡，抑制腫瘤細胞的浸潤和遠處轉移，抑制腫瘤血管生成，提高機體抗腫瘤免疫反應。

發明人在以前的研究發現，欖香烯和卡巴他賽對耐藥肺腺癌、耐藥乳腺癌、耐藥結腸癌有顯著的協同增效作用。發明人在以前的專利CN?109260156?A中發明了一種卡巴他賽-欖香烯復合脂質體，顯著提高了對多種腫瘤的抗耐藥效果和療效，降低了藥物的毒副作用，但其仍具有較大的刺激性；且現有技術中的卡巴他賽-欖香烯復合制劑均未考慮藥物進入細胞的滲透性問題及耐藥問題。由于紫杉烷類耐藥在臨床上很普遍，耐藥后治療非常困難。因此，能有效治療紫杉烷類耐藥且安全性很好的欖香烯卡巴他賽復方制劑，在臨床上具有非常重要的意義。

發明內容

本發明是為了克服現有技術中的卡巴他賽-欖香烯復合制劑具有較大的刺激性，臨床應用時存在安全性問題，且均未考慮藥物進入細胞的滲透性及耐藥性的問題，提供一種欖香烯卡巴他賽復方柔性乳劑及其制備方法，將欖香烯與卡巴他賽同時包封于柔性乳劑中，可以使兩種藥物協同作用于腫瘤細胞，在加用一定量欖香烯并改良成柔性乳劑的情況下，顯著改善了藥物的藥動學行為，提高藥物抗耐藥效果和進入細胞的滲透性，增強了療效，減少了卡巴他賽的用量，減少了卡巴他賽毒副作用和欖香烯的刺激性，顯著提高了藥物的安全性。

為了實現上述目的，本發明采用以下技術方案：

一種欖香烯卡巴他賽復方柔性乳劑，原料包括：0.1～2g/100mL欖香烯、0.05～0.3g/100mL卡巴他賽、2～20g/100mL油、1～3g/100mL磷脂、0.3～4g/100mL聚乙二醇衍生物，2～10g/100mL滲透壓調節劑，余量為水。

作為優選，欖香烯為α-欖香烯、β-欖香烯、γ-欖香烯、δ-欖香烯的一種或幾種。

作為優選，油選自大豆油、中鏈甘油三酯、棕櫚油、椰子油、魚油、氫化油和動物油的一種或幾種。

作為優選，磷脂選自大豆磷脂、蛋黃磷脂、氫化磷脂、合成磷脂中的一種或幾種。