[發(fā)明專利]VAV1在制備治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010565064.1
• 申請(qǐng)日: 2020-06-19
• 公開（公告）號(hào): CN111714637B
• 公開（公告）日: 2022-07-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王勇軍;張魯中;王瑩潔;杜楠;宋紅花;何兵強(qiáng)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南通大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K45/00
• 分類號(hào): A61K45/00;A61K38/17;A61K9/14;A61K47/69;A61P25/00;A61P29/00;A61P25/28;A61P25/14;A61P31/04
• 代理公司: 南京艾普利德知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 32297
• 代理人: 張鉑

本發(fā)明公開了VAV1在制備預(yù)防和/或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥或者與炎癥相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明通過脊髓損傷非致炎的動(dòng)物模型和脊髓損傷致炎動(dòng)物模型的比較學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，VAV1蛋白具有抑制中樞神經(jīng)組織中炎癥細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)的作用，為中樞神經(jīng)炎癥的藥物開發(fā)提供新的研究思路，為醫(yī)源性腦損傷、腦創(chuàng)傷以及脊髓損傷的治療和功能恢復(fù)提供新的治療方法。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及VAV1在制備預(yù)防和/或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥或者與炎癥相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥是中樞神經(jīng)系統(tǒng)病理狀態(tài)下或受到損傷后產(chǎn)生的復(fù)雜的先天免疫應(yīng)答。正常情況下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的小膠質(zhì)細(xì)胞(micro-glia，MG)和星形膠質(zhì)細(xì)胞(astrocyte，AC)處于靜息狀態(tài)，維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常組織穩(wěn)態(tài)。在腦或脊髓感染或損傷時(shí)，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞、反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞、入侵的T細(xì)胞以及過度產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)共同組成神經(jīng)炎癥反應(yīng)，危害神經(jīng)元的存活。很多研究表明，在神經(jīng)退行性病變過程中，炎癥反應(yīng)可以誘發(fā)和加劇疾病的發(fā)展。

目前臨床針對(duì)中樞神經(jīng)損傷后引發(fā)無菌性的急性炎癥，主要采用激素如甲強(qiáng)龍、地塞米松等進(jìn)行干預(yù)治療，但是除了療效甚微外，還會(huì)帶來水鈉潴留、切開難以愈合等不良反應(yīng)。現(xiàn)在國(guó)內(nèi)外尚沒有控制中樞炎癥反應(yīng)的特異性靶藥。

VAV1最初是在研究人食管癌基因轉(zhuǎn)化小鼠成纖維細(xì)胞3T3的實(shí)驗(yàn)中篩選出來的一種新的癌基因。多項(xiàng)研究表明Vav1在各種實(shí)體瘤中廣泛表達(dá)，與促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)或侵襲緊密相關(guān)。目前尚無對(duì)VAV1與其它疾病相關(guān)的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明通過脊髓損傷非致炎的動(dòng)物模型和脊髓損傷致炎動(dòng)物模型的比較學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，VAV1蛋白具有抑制中樞神經(jīng)組織中炎癥細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)的作用，為中樞神經(jīng)炎癥的藥物開發(fā)提供新的研究思路，為醫(yī)源性腦損傷、腦創(chuàng)傷以及脊髓損傷的治療和功能恢復(fù)提供新的治療方法。

本發(fā)明具體技術(shù)方案如下：

VAV1在制備預(yù)防和/或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥或者與炎癥相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明所述的VAV1優(yōu)選哺乳動(dòng)物的VAV1，例如人VAV1蛋白(790個(gè)氨基酸，序列GenBank：AAH13361)，小鼠VAV1蛋白(806個(gè)氨基酸，序列GenBank：AAH20487)，大鼠VAV1蛋白(843個(gè)氨基酸，序列GenBank：NP_036891)。

本發(fā)明所述的應(yīng)用，以VAV1基因或者VAV1蛋白作為藥物作用靶點(diǎn)，設(shè)計(jì)或篩選上調(diào)VAV1表達(dá)或者激活VAV1的藥物。

或者，以表達(dá)VAV1基因的載體或者VAV1蛋白作為藥物活性物質(zhì)用于制備預(yù)防和/或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥或者與炎癥相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物。

本發(fā)明所述的表達(dá)VAV1基因的載體，可采用現(xiàn)有技術(shù)常規(guī)分子生物學(xué)技術(shù)手段制備得到，也可委托商業(yè)機(jī)構(gòu)利用商業(yè)來源的原核和真核表達(dá)質(zhì)粒獲得。

本發(fā)明所述的VAV1蛋白，可商業(yè)合成或者采用現(xiàn)有技術(shù)常規(guī)分子生物學(xué)技術(shù)和蛋白質(zhì)手段原核表達(dá)和真核細(xì)胞表達(dá)，純化獲得。

本發(fā)明所述的與炎癥相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病為神經(jīng)退行性疾病，優(yōu)選的，選自多發(fā)性硬化癥、阿茲海默癥、肌萎縮側(cè)索硬化癥、老年癡呆癥、亨廷頓病、人類免疫缺陷病毒癡呆。

本發(fā)明另一目的在于提供一種預(yù)防和/或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的藥物，所述藥物包含上調(diào)VAV1表達(dá)或者激活VAV1的物質(zhì)、表達(dá)VAV1蛋白的載體、VAV1蛋白中的一種或幾種。

進(jìn)一步的，所述藥物還包括藥學(xué)上可接受的載體。

由于VAV1作用的靶細(xì)胞器是細(xì)胞質(zhì)，利用合適的藥物載體或者劑型將VAV1透過細(xì)胞膜載入細(xì)胞內(nèi)能夠最大地發(fā)揮藥物作用。