[發明專利]異戊烯基取代的苯酚類化合物抗金黃色葡萄球菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的應用

有效

• 申請號: 202010564745.6
• 申請日: 2020-06-19
• 公開（公告）號: CN111494364B
• 公開（公告）日: 2021-02-12
• 發明（設計）人: 劉吉開;陳賀平;趙珍珠
• 申請（專利權）人: 中南民族大學
• 主分類號: A61K31/352
• 分類號: A61K31/352;A61K31/365;A61K31/216;A61P31/04
• 代理公司: 武漢宇晨專利事務所 42001
• 代理人: 余曉雪

本發明涉及醫藥微生物化學技術領域，具體公開了從一株毛韌革菌（Stereum hirsutum）的發酵產物中分離獲得的一類、四種異戊烯基取代的苯酚類化合物用于制備抗菌藥物的醫藥用途，具體是在制備用于抑制金黃色葡萄球菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌生長的藥物中的應用。本發明的抗細菌活性試驗證實本發明的異戊烯基取代的苯酚類化合物及其衍生物能夠顯著抑制金黃色葡萄球菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin?resistant Staphylococcus aureus，MRSA）的生長，具有作為制備新的農用或醫用抗菌和耐藥細菌藥物的用途。

技術領域

本發明涉及醫藥和微生物化學領域，特別涉及一類來源于一株毛韌革菌(Stereumhirsutum)的異戊烯基化苯酚類化合物在制備用于抑制金黃色葡萄球菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌生長的藥物中的應用。

背景技術

微生物在地球上存在已經超過38億年并且表現出極大的遺傳性及代謝多樣性的特點。為了幸存下來，它們通過不斷的進化來適應不同的環境和競爭的挑戰。人類也一直利用抗生素、防腐劑以及其他抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌劑來預防和控制免受感染疾病。當前，細菌、病毒、寄生蟲以及其他感染疾病的耐藥性是擺在世界人民面前的巨大問題。因此，開發獨特的化學結構、新的作用機制的抗菌藥物是各個科研機構及藥物化學工作者的重要任務。日常生活中使用的抗菌藥物通常是指具有殺菌或抑制病原微生物活性的藥物，包括各種不同種類的抗生素，喹諾酮類等化學合成藥物以及磺胺類藥物，是微生物的次級代謝產物或合成類似物。對宿主毒副作用不大，但能夠殺滅或抑制病原生物。從微生物中尋找具有抗菌的活性物質并進行相關的結構修飾，研制特異性強、毒副作用小的新型抗菌藥物具有重要的社會效益和經濟效益。

隨著臨床上抗菌藥物的大量使用甚至濫用，細菌耐藥問題越來越棘手，面對很多感染性疾病我們束手無策，預計截止到2050年，抗生素耐藥每年會引發1000萬人死亡，且造成全球GDP l00萬億的嚴重損失。耐藥菌(金黃色葡萄球菌、鮑氏不動桿菌、綠膿桿菌以及腸菌)在世界范圍內引起主要的問題。在這些菌群中，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)引起大約一半抗生素耐藥的死亡率。僅2013年，疾病與預防控制中心(CDC)報道美國超過11000人死于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染相關疾病。與細菌耐藥性相比，新一代抗菌藥物的研發速度卻大大的落后。1998-2002年僅6種藥物獲得上市批準，而后的4年更是減至3種。

MRSA感染的治療是臨床十分棘手的難題之一，關鍵是其對許多抗生素有多重耐藥，萬古霉素是目前臨床上治療MRSA唯一療效肯定的抗生素，應用已超過30年。一旦MRSA突破抗生素的封鎖線，將面臨無藥可治。因此，探尋新的抗菌作用靶點及有效抑制劑是藥物化學需要重點關注的一個方向，對于新型抗菌藥物的研發需要長期不斷的進行研究。

微生物來源的抗生素，一直是臨床一線藥物。高等真菌也是微生物的重要組成部分，是活性天然產物的來源。初步估計，地球上高等真菌共計15萬種，目前被描述的還不及10％，而進行過化學成分探究的種類占比微乎其微。韌革菌屬(Stereum)是高等真菌中一個重要的類群，也是藥用高等真菌的主要來源之一。該屬真菌常與金耳、銀耳、黑木耳有伴生或者部分共生關系，是金耳、銀耳和黑木耳栽培過程中常見“雜菌”。但現有技術中對其進行的藥物開發研究工作非常有限。

發明內容

針對現有技術中存在的不足，本發明的目的是提供四種異戊烯基取代的苯酚類化合物在制備用于抑制金黃色葡萄球菌和/或耐甲氧西林金黃色葡萄球菌生長的藥物中的應用。

所述四種異戊烯基取代的苯酚類化合物為式I、式II、式Ⅲ和式Ⅳ所示的化合物：

所述四種化合物或其可藥用鹽在如下(A1)-(A2)任一中的應用也屬于本發明的保護范圍：

(A1)作為金黃色葡萄球菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌生長抑制劑；