[發(fā)明專利]一種非人類動物用乳頭封閉劑及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010562401.1
• 申請日: 2020-06-18
• 公開（公告）號: CN111840212B
• 公開（公告）日: 2023-07-21
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 余祖功;郭凡溪
• 申請（專利權(quán)）人: 余祖功
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K47/36;A61K47/32;A61K47/10;A61K31/045;A61K31/216;A61K31/05;A61P15/14
• 代理公司: 江蘇圣典律師事務(wù)所 32237
• 代理人: 仲凌霞;肖明芳

本發(fā)明公開了一種非人類動物用乳頭封閉劑，各組分的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為：11～40％溫敏型原位凝膠基質(zhì)、0.001～2％離子敏感型原位凝膠基質(zhì)、5～20％卡波姆凝膠、0.02～8％殼聚糖、0.01～5％高分子阻滯劑、0.001～2％抑菌劑，余量為注射用水；溫敏型原位凝膠基質(zhì)為泊洛沙姆，離子敏感型原位凝膠基質(zhì)為結(jié)冷膠。本發(fā)明乳頭封閉劑以原位凝膠系統(tǒng)為主，對乳頭內(nèi)環(huán)境敏感性大大增加，能即時感知乳頭內(nèi)環(huán)境，迅速發(fā)生膠凝；并加入殼聚糖，不僅能有效增加凝膠強(qiáng)度，更能形成致密屏障，阻礙病原菌的入侵。凝膠基質(zhì)生物相容性好，能黏附于乳頭孔內(nèi)壁，長期存留于乳頭孔內(nèi)，覆蓋整個干奶期。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于動物用藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種新型非人類動物用乳頭封閉劑及其制備方法。

背景技術(shù)

乳房炎是奶牛最常見也是造成經(jīng)濟(jì)失最嚴(yán)重的疾病之一。據(jù)報道，全球約有30％的奶牛患有不同類型的乳房炎，隱性乳房炎的患病率高達(dá)50％。NMC(美國國家乳房炎委員會)曾報道，在美國、英國、日本，奶牛乳房炎的發(fā)病率分別為45％、40％～50％、45.1％。在我國，奶牛乳房炎的發(fā)病率高達(dá)50％～80％，隱性乳房炎的發(fā)病率達(dá)25％～68％。

奶牛乳房炎的發(fā)生與病原微生物、奶牛自身因素、環(huán)境因素、管理因素及遺傳因素等密切相關(guān)。細(xì)菌感染是主要致病因素，臨床病例中以葡萄球菌、鏈球菌和大腸桿菌等最為常見，臨床防治以乳房灌注給藥抗菌藥物為主。目前已上市的奶牛乳房炎抗菌藥的制劑品種較少，且存在細(xì)菌耐藥性、藥物殘留、刺激性大等問題，難以滿足臨床治療需求。因此注重以防為主、防治結(jié)合是控制乳房炎發(fā)病的有效方法。干奶期環(huán)境因素影響降低，又無棄奶損失，是防治奶牛乳房炎的有效又經(jīng)濟(jì)的階段。奶牛干奶期長達(dá)50～65天，已上市的干奶期用乳房注入劑緩釋作用有限，往往難以保障奶牛整個干奶期的殺菌效果，難以徹底防控病原菌感染。

據(jù)報道，泌乳期患環(huán)境性臨床乳房炎的奶牛65％與干奶期感染有關(guān)，干奶期新發(fā)乳房炎風(fēng)險是泌乳期的10倍，干奶1周后，有40％以上的乳頭孔沒有形成角蛋白栓，干奶6周后，20％以上的乳頭孔仍然開放，開放的乳頭孔為病原菌入侵提供了有利通道，大大增加了乳房炎感染風(fēng)險。有研究發(fā)現(xiàn)，干奶期使用抗菌藥物乳房注入劑聯(lián)合乳頭內(nèi)封閉劑，較單獨(dú)使用抗菌藥物乳房注入劑，產(chǎn)后隱性乳房炎發(fā)病率降低37％。

目前我國已批準(zhǔn)上市的乳房注入劑：(1)次硝酸鉍乳房注入劑，規(guī)格為4g/支，每支含65％的堿式次硝酸鉍；(2)堿式硝酸鉍乳房注入劑(干乳期)，規(guī)格為4g︰2.6g。

中國專利申請CN?1980614?A公開了一種乳頭封閉劑，含有50％～70％的堿式硝酸鉍，基質(zhì)為基于硬脂酸鋁的凝膠，賦形劑為液體石蠟。中國專利申請CN?104644670?A公開了一種乳頭封閉劑，由40％～70％的金屬化合物、2％～10％的梔子苷及10％～50％的凝膠基質(zhì)組成，凝膠基質(zhì)由分散介質(zhì)、凝膠劑、助懸劑、抗氧劑和防腐劑組成。中國專利申請CN102802642?A公開了一種乳頭封閉制劑，包括在含有甘油酯的凝膠基質(zhì)中的金屬鹽。上述乳頭封閉劑均含有大量的堿式硝酸鉍，分散于少量的油性凝膠基質(zhì)中，制劑在乳頭中的黏附性差難以有效維持50～65天的干奶期，且刺激性強(qiáng)，增加乳頭組織受損風(fēng)險，此外，堿式硝酸鉍難免于牛奶中殘留，影響奶制品品質(zhì)。

原位凝膠(in?situ?gel)是指能夠響應(yīng)給藥部位環(huán)境刺激而產(chǎn)生相變的一種液體制劑。根據(jù)其膠凝機(jī)制可分溫度敏感凝膠、離子敏感凝膠、pH敏感凝膠等，廣泛地適用于身體眾多組織、器官或腔道用藥。

溫敏型原位凝膠是指以液體狀態(tài)給藥后，受貯存溫度到用藥部位生理溫度變化刺激，高分子聚合物發(fā)生相轉(zhuǎn)變，形成凝膠。目前主要使用的溫敏聚合物有聚(N-異丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)、泊洛沙姆(Poloxamer)等。PNIPAM的結(jié)構(gòu)中存在酰氨基和異丙基，溫度不同具有不同空間結(jié)構(gòu)，從而表現(xiàn)溫敏特性，膠凝溫度接近動物生理溫度，形成的凝膠強(qiáng)度大。泊洛沙姆中的P407(P407)水溶液具有特殊的反向熱膠凝性質(zhì)，即低溫時為液體，升高到一定溫度后成為凝膠，膠凝溫度隨體系中P407濃度增加而降低。