[發明專利]JZY-17以及化合物在制備用于治療銀屑病的藥劑中的用途

有效

• 申請號: 202010557467.1
• 申請日: 2020-06-18
• 公開（公告）號: CN111481657B
• 公開（公告）日: 2021-06-15
• 發明（設計）人: 張海濤;王青
• 申請（專利權）人: 武漢永尚生物醫藥有限公司
• 主分類號: A61K38/10
• 分類號: A61K38/10;A61K31/661;A61P17/06
• 代理公司: 江蘇長德知識產權代理有限公司 32478
• 代理人: 周天雯

本發明涉及JZY?17以及化合物在制備用于治療銀屑病的藥劑中的用途，將JZY?17與化合物聯用可以協同的抑制角質形成細胞的增殖，具有較好的效果，通過小鼠模型也證明了藥物的組合具有治療銀屑病的作用，具有較好的市場前景。

技術領域

本發明涉及藥物領域，具體的涉及JZY-17以及化合物在制備用于治療銀屑病的藥劑中的用途。

背景技術

銀屑病，俗稱牛皮癬，其組織病理學表現主要為表皮基底層角質形成細胞角化過度伴角化不全，真皮層毛細血管增生、擴張，炎性細胞浸潤，最常見的臨床表現為紅色或粉色的斑塊、鱗屑等。銀屑病約累及全世界人口的3％。歐洲銀屑病患病率較高，為0.75％～2.9％，平均2％左右，美國超過2％，亞洲大多國家＜1％，中國除1984年全國范圍的調查結果為0.123％，張建中等于(2007～2008)年調查了大陸六個城市居民銀屑病患病率，結果為0.47％。中國大陸及中國臺灣的患病率均有隨時間增高的趨勢，應引起重視。

關于銀屑病的發病機制目前尚無定論，細胞免疫系統異常與角質形成細胞異常是銀屑病皮損組織的兩大特征性表現，也是銀屑病發病機制研究的主要切入點。其中，輔助性T細胞(helperTcell，Th)17淋巴細胞及其細胞因子、角質形成細胞的信號轉導通路與角質形成細胞中微RNAs(microRNAs，miRNAs)表達水平等是近年來的研究熱點。此外，血管內皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)也在銀屑病發病過程中起重要作用。以相關細胞因子、miRNAs為治療靶點，對免疫系統和角質形成細胞內的基因表達進行調控是銀屑病治療的重要策略。

角質形成細胞中的細胞因子可通過多種信號轉導通路進行細胞內信號轉導，包括Ca2+依賴的蛋白激酶C途徑、促分裂原活化的蛋白激酶途徑等，其中Janus激酶-信號轉導及轉錄激活因子(Januskinase signal transduction and activator of transcription，JAKSTAT)信號轉導途徑是目前銀屑病的研究熱點。在體外試驗中，銀屑病患者的角質形成細胞在TRPC6活化劑的催化下部分完善了細胞的分化及增殖缺陷，而角質形成細胞外髓鞘的TRPV1促使部分細胞因子表達增加，說明TRP通道與炎癥反應之間存在雙向干擾。在銀屑病患者皮膚組織活檢中，角質形成細胞中TRPC通道的信使RNA及相關蛋白表達減少，分化標志物水平降低，提示分化機制受損，此類缺陷在銀屑病患者的皮損組織及非皮損組織中均存在。此外，TRP通道(TRPC5、TRPC5、TRPM4、TRPM7通道)通過調節T細胞釋放的細胞因子，參與相關炎癥反應的發生。研究發現，黃芩素通過激活TRPV4受體誘導鈣離子，促進角蛋白1、角蛋白10表達，表明黃芩素具有促進角質細胞分化、抑制增殖的作用。目前，TRP通道作為一種調節組織內鈣離子水平的重要途徑，有望成為一個緩解銀屑病癥狀、治療銀屑病的新靶點。

現有技術中也有多種治療銀屑病的方法，比如郝陽陽利用喜樹堿對HaCaT細胞、人原代角質形成細胞(KCs)自噬和凋亡的影響，來探討喜樹堿治療銀屑病的機制。發現了喜樹堿作用原代角質形成細胞24h具有一定的增殖抑制率，有望用于銀屑病的治療。

但是目前研究角質形成細胞還不多，提供治療銀屑病的方法還不充分，有繼續改進和研究的空間。

發明內容

發明人在研究皮膚病相關化合物時，意外的發現一個現有技術中的三萜化合物(參見CN200680020518.5)除了具有抗氧化作用、抗炎作用和黑色素產生抑制作用之外，還具有抑制角質形成細胞的增殖作用，因此預期可以用于銀屑病的治療。

本發明提供一種三萜化合物，具體的結構如(式I)所示。