[發明專利]乏氧響應性陽離子聚合物及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 202010556577.6
• 申請日: 2020-06-17
• 公開（公告）號: CN111607078B
• 公開（公告）日: 2022-06-03
• 發明（設計）人: 殷黎晨;李旭東
• 申請（專利權）人: 蘇州大學
• 主分類號: C08G69/26
• 分類號: C08G69/26;C08G69/28;A61K47/34
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 孫周強;陶海鋒

本發明公開了乏氧響應性陽離子聚合物及其制備方法與應用，以4,4'?二羧基偶氮苯和聚乙烯亞胺制備為原料，反應制備乏氧響應性陽離子聚合物；乏氧響應性陽離子聚合物與核酸復合得到納米藥物，或乏氧響應性陽離子聚合物與陰離子聚合物、蛋白復合得到納米藥物。本發明聚合物不僅可以作為核酸載體提供良好的穩定性、乏氧敏感性和生物相容性，并且能夠結合負電性材料作為納米載體用于基因和蛋白的腫瘤靶向遞送。

技術領域

本申請涉及基因蛋白負載和遞送領域，具體涉及具有高效基因遞送能力的乏氧響應性陽離子遞送材料及其制備方法與應用，可應用于腫瘤治療領域。

背景技術

在癌細胞的生長過程中，營養和氧氣會被細胞的增殖過程迅速消耗，而新的血管尚未及時形成，內部組織結構中又存在暫時性的阻斷，都導致了腫瘤內灌流不足和暫時的乏氧。作為腫瘤微環境的重要特征之一，乏氧參與了腫瘤相關細胞的生長，侵襲和轉移過程，并且對乏氧靶向藥物在內腫瘤治療產生了深遠影響，其中生物還原的化學官能團（如硝基咪唑，醌和偶氮苯衍生物）也得到了越來越多的嘗試和探索。

盡管存在乏氧激活策略具可以將藥物遞送至腫瘤部位，但由于腫瘤乏氧的異質性以及基因遞送的難度，目前仍無法實現較高程度的腫瘤乏氧基因遞送的選擇性和實時的釋放水平。而在腫瘤基因遞送的過程中，聚乙烯亞胺是一類研究最為廣泛的陽離子材料。大分子量陽離子雖然可以有效地攜帶核酸或蛋白用作遞送載體，但同時會不可避免地引起較強的細胞毒性。

發明內容

本發明提供了一種由偶氮苯鍵連接、乏氧響應的陽離子遞送載體材料，該聚合物不僅可以作為核酸載體提供良好的穩定性、乏氧敏感性和生物相容性，并且能夠結合負電性材料作為納米載體用于基因和蛋白的腫瘤靶向遞送。

本發明采取如下技術方案：

一種乏氧響應性陽離子聚合物，具有如下所示的化學結構：

式中：n為5～8，r為1～200，m為1～200，r+m為15～200。

本發明提供了上述乏氧響應性陽離子聚合物的制備方法，以4,4'-二羧基偶氮苯和聚乙烯亞胺制備為原料，反應制備乏氧響應性陽離子聚合物；具體的，將4,4'-二羧基偶氮苯、聚乙烯亞胺、脫水劑和催化劑按摩爾比1∶（1～4）∶5∶3.6溶于有機溶劑二甲基亞砜，室溫反應45～50小時，得到乏氧響應性陽離子聚合物；優選以4-硝基苯甲酸和還原劑為原料制備4,4'-二羧基偶氮苯。

優選的，所述聚乙烯亞胺選自重均分子量為的600～25000，比如600、1800、1000和25000的聚乙烯亞胺。

優選的，所述脫水劑為1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽或N,N'-二環己基碳二亞胺。

優選的，所述催化劑N-羥基琥珀酰亞胺或N-羥基硫代琥珀酰亞胺。

本發明公開了納米藥物的制備方法，包括以下步驟：以4,4'-二羧基偶氮苯和聚乙烯亞胺制備為原料，反應制備乏氧響應性陽離子聚合物；所述乏氧響應性陽離子聚合物與核酸復合得到納米藥物，或所述乏氧響應性陽離子聚合物與陰離子聚合物、蛋白復合得到納米藥物；具體的，對于二元復合物，將乏氧響應性陽離子聚合物溶解于去離子水中，再加入核酸溶液，然后37 ^oC孵育，得到納米藥物；對于三元復合物，將乏氧響應性陽離子聚合物、陰離子聚合物分別溶解于去離子水中，蛋白溶液先與陰離子溶液混合，再加入乏氧響應性陽離子聚合物，然后37 ^oC孵育，最終得到納米藥物。

具體的，本發明乏氧響應性陽離子聚合物的制備方法如下：

（1）以4-硝基苯甲酸、葡萄糖和氫氧化鈉為原料，反應制備4,4'-二羧基偶氮苯；

（2）以4,4'-二羧基偶氮苯和聚乙烯亞胺為原料，反應制備乏氧響應性的陽離子聚合物。