[發明專利]取代的噠嗪酮化合物

有效

• 申請號: 202010556138.5
• 申請日: 2019-01-17
• 公開（公告）號: CN111646979B
• 公開（公告）日: 2021-08-31
• 發明（設計）人: 王義漢;劉志強
• 申請（專利權）人: 深圳市塔吉瑞生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D403/12
• 分類號: C07D403/12;A61K31/53;A61P3/06;A61P3/04;A61P3/10;A61P1/16;A61P9/10;A61P9/00;A61P5/14;A61P35/00;C07B59/00
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本發明提供了一種取代的噠嗪酮化合物的藥物組合物及其用途，所述的取代的噠嗪酮化合物如式(I)所示化合物，或其藥學上可接受的鹽、前藥、水合物或溶劑化合物、晶型、立體異構體或同位素變體。本發明化合物為THR?β激動劑，可以用于治療和/或預防由甲狀腺激素類似物調節的疾病。

本申請是申請日為2019年01月17號、申請號為201910043782.X、發明名稱為“取代的噠嗪酮化合物”的發明專利申請的分案申請。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，尤其涉及一種取代的噠嗪酮化合物及包含該化合物的組合物及其用途。更具體而言，本發明涉及某些氘取代的2-(3,5-二氯-4-((5-異丙基-6-氧代-1,6-二氫噠嗪-3-基)氧基)苯基)-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氫-1,2,4-三嗪-6-腈，這些氘取代的化合物可作為THR-β激動劑，且可用于治療和/或預防甲狀腺激素類似物調節的疾病用途，且這些氘取代的化合物具有更優良的藥代動力學性質。

背景技術

甲狀腺激素(Thyroid hormone，TH)由甲狀腺產生并且以下面的兩種不同形式分泌到循環系統(下丘腦/垂體/甲狀腺系統)中：3,5,3’,5’-四碘-L-甲狀腺原氨酸(T4)和3,5,3’-三碘-L-甲狀腺原氨酸(T3)。盡管T4是由甲狀腺分泌的主要形式，但是T3是生理上更活躍的形式。T4通過組織特異性脫碘酶被轉化成T3，組織特異性脫碘酶存在于所有組織中，但是主要在肝和腎中。

甲狀腺激素的生物活性由甲狀腺激素受體(TRs)介導。TRs分別由位于人類染色體17和3上的不同基因表達α和β編碼而來，通過對初級轉錄物進行選擇性剪切后產生不同的蛋白亞型，每個基因產生二個亞型，即TRα1，TRα2，TRβ1，TRβ2。TRβ1和TRβ2由啟動子差異表達得到，這兩個亞型僅在氨基末端存在差異。TRα1和TRα2由前體mRNA的差異剪接而來，主要在羧基末端存在差異。其中，TRα1、TRβ1和TRβ2可結合甲狀腺激素。已經顯示，甲狀腺激素受體亞型在特殊生理響應的貢獻方面可以不同。TRβ1在肝中在調節促甲狀腺激素和調節甲狀腺激素的作用中起重要作用。TRβ2在調節甲狀腺刺激激素方面起主要作用。

甲狀腺激素具有降低血清低密度脂蛋白(LDL)的作用。甲狀腺機能亢進與低的總血清膽固醇有關，這歸因于甲狀腺激素增加肝LDL受體表達并且刺激膽固醇向膽汁酸的代謝。甲狀腺功能減退與高膽固醇血癥有關，并且已知甲狀腺激素替代療法降低了總膽固醇。甲狀腺激素還可以降低動脈粥樣硬化和其它心血管疾病的危險。動脈粥樣硬化血管病的發病率與LDL膽固醇水平直接相關。甲狀腺激素通過增加代謝率、氧消耗和放熱，從而降低體重，改善與肥胖有關的共發病而對肥胖患者具有有益效果，并且還可以對于患有2型糖尿病的肥胖患者的血糖控制具有有益效果。

避免甲狀腺機能亢進和甲狀腺功能減退的不良效果同時保持甲狀腺激素的有益效果的甲狀腺類似物的開發將打開治療以下疾病患者的新途徑：代謝疾病如肥胖、高血脂癥、高膽固醇血癥、糖尿病和其它病癥如肝脂肪變性和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，動脈粥樣硬化，心血管疾病，甲狀腺功能減退，甲狀腺癌，甲狀腺疾病，以及相關病癥和疾病。