[發(fā)明專利]基于含巰基的兩性離子多肽修飾的阿霉素衍生物、納米膠束及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010555917.3
• 申請(qǐng)日: 2020-06-17
• 公開（公告）號(hào): CN111643678B
• 公開（公告）日: 2023-03-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王龍剛;崔天明
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 燕山大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K47/69
• 分類號(hào): A61K47/69;A61K47/64;A61K31/704;A61P35/00;B82Y5/00;B82Y40/00
• 代理公司: 北京孚睿灣知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11474
• 代理人: 賈顏維

1.一種基于含巰基的兩性離子多肽修飾的阿霉素衍生物，其特征在于，所述阿霉素衍生物具有通式（I）結(jié)構(gòu)：

；

通式（I）中，

R₁和R₂選自由側(cè)鏈含有羧基的氨基酸殘基和側(cè)鏈含有氨基的氨基酸殘基組成的群組，且R₁和R₂中含有的氨基與羧基比例為1:1；

R₃選自由氫、甲基、乙基、丙基和叔丁基組成的群組；

R₄代表氫或甲基；

m代表0~1；

n代表1~30；

所述側(cè)鏈含有羧基的氨基酸殘基是谷氨酸殘基、含有氨基的氨基酸殘基是賴氨酸殘基，或者側(cè)鏈含有羧基的氨基酸殘基是天冬氨酸殘基、含有氨基的氨基酸殘基是谷氨酰胺殘基。

2.一種如權(quán)利要求1所述的阿霉素衍生物的制備方法，其特征在于，其包括：

在極性溶劑中，將含巰基的兩性離子多肽與丙烯酰肼混合反應(yīng)，將反應(yīng)后的產(chǎn)物結(jié)晶，得到多肽衍生物；

再將所述多肽衍生物與鹽酸阿霉素按照摩爾比1:0.2~5溶于極性溶劑中，加入三氟乙酸催化劑，攪拌反應(yīng)后，得到具有通式（I）結(jié)構(gòu)的阿霉素衍生物；

其中，含巰基的兩性離子多肽具有通式（II）結(jié)構(gòu)：

；

所述多肽衍生物具有通式（III）結(jié)構(gòu)：

；

通式（II）和通式（III）中，

R₁和R₂選自由側(cè)鏈含有羧基的氨基酸殘基和側(cè)鏈含有氨基的氨基酸殘基組成的群組，且R₁和R₂中含有的氨基與羧基比例為1:1；所述側(cè)鏈含有羧基的氨基酸殘基是谷氨酸殘基、含有氨基的氨基酸殘基是賴氨酸殘基，或者側(cè)鏈含有羧基的氨基酸殘基是天冬氨酸殘基、含有氨基的氨基酸殘基是谷氨酰胺殘基；R₃選自由氫、取代或未取代的C_1~6烷基組成的群組；

R₄代表氫或甲基；

m代表0~1；n代表1~30。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的阿霉素衍生物的制備方法，其特征在于，在制備所述多肽衍生物的反應(yīng)中，所述兩性離子多肽與所述丙烯酰肼的摩爾比為1:0.5~4。

4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的阿霉素衍生物的制備方法，其特征在于，在制備所述多肽衍生物的步驟中，還包括將4-二甲氨基吡啶加入到所述兩性離子多肽與所述丙烯酰肼形成的混合溶液中，并用波長為350~380nm的紫外線照射進(jìn)行反應(yīng)。

5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的阿霉素衍生物的制備方法，其特征在于，所述三氟乙酸催化劑的加入量為1 mL反應(yīng)溶劑中加入1~100 μL。

6.一種基于阿霉素衍生物的納米膠束，其特征在于，其包括如權(quán)利要求1所述的阿霉素衍生物和極性溶劑介質(zhì)。

7.一種基于阿霉素衍生物的納米膠束的制備方法，其特征在于，其包括：將如權(quán)利要求1所述的阿霉素衍生物溶于極性溶劑介質(zhì)中，進(jìn)行自組裝后，透析。

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的納米膠束的制備方法，其特征在于，將所述阿霉素衍生物溶于二甲基亞砜中，形成濃度為4-6 mg/mL的阿霉素衍生物溶液，再將所述阿霉素衍生物溶液與甲醇按照體積比1:0.3-2充分混合后，透析。