[發(fā)明專利]一種改進的TCR及其應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010555877.2
• 申請日: 2020-06-17
• 公開（公告）號: CN111647069B
• 公開（公告）日: 2022-06-21
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 于川;李宜聲;侯晨芳
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳豪石生物科技有限公司
• 主分類號: C07K14/725
• 分類號: C07K14/725;A61K39/00;A61P35/00;A61P35/02;A61P31/00;A61P37/04
• 代理公司: 北京預(yù)立生科知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11736
• 代理人: 高倩倩;李紅偉

本發(fā)明提供一種改進的TCR及其應(yīng)用，另外提供編碼本發(fā)明的TCR的核酸、包含本發(fā)發(fā)明的TCR的載體和宿主細(xì)胞及其應(yīng)用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明本發(fā)明屬于細(xì)胞免疫學(xué)、基因工程領(lǐng)域，涉及一種改進的TCR及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

T細(xì)胞受體基因工程改造的T細(xì)胞(T cell receptor-gene engineered T cells，TCR-T)療法是以修飾T細(xì)胞為基礎(chǔ)的腫瘤過繼免疫治療方法，可以憑借其對腫瘤特異性抗原的高親和性識別能力，在體內(nèi)發(fā)揮較強的抗腫瘤免疫效應(yīng)。

TCR是T細(xì)胞表面能夠特異性識別抗原和介導(dǎo)免疫應(yīng)答的分子，由2條高度可變的異質(zhì)肽鏈通過二硫鍵連接構(gòu)成。目前已知，TCR的多肽鏈依據(jù)抗原結(jié)構(gòu)和編碼基因的不同，有α、β、γ和δ4種，因此TCR可分為αβTCR和γδTCR這2種。人外周血T細(xì)胞絕大多數(shù)表達αβTCR(約95％)，少數(shù)表達γδTCR(約5％)(CHENG M,HU S.Lung-residentγδT cells and theirroles in lung diseases[J].Immunology,2017,151(4):375-384)。

與其他T細(xì)胞的治療方式相比，TCR-T細(xì)胞免疫療法存在以下優(yōu)勢：(1)能識別細(xì)胞內(nèi)的腫瘤特異性抗原或腫瘤相關(guān)抗原；(2)嚴(yán)重的細(xì)胞因子風(fēng)暴發(fā)生率低；(3)TCR-T細(xì)胞具有免疫記憶功能，可以在體內(nèi)存活較長時間。然而，目前應(yīng)用的TCR-T細(xì)胞尚存在諸多不足，目前的臨床有效率相對較低。當(dāng)前，尋找有效的腫瘤靶抗原，克隆出高親和力的TCR，以及優(yōu)化TCR的轉(zhuǎn)化效率，仍是研究的重點。

發(fā)明內(nèi)容

為了彌補現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的主要目的在于提供改造的TCR，當(dāng)將該改造的TCR引入自體免疫細(xì)胞并再輸注入患者時，其具有改善的治療效果。

在本發(fā)明中，除非另有說明，否則本文中使用的科學(xué)和技術(shù)名詞具有本領(lǐng)域技術(shù)人員所通常理解的含義。并且，本文中所用的細(xì)胞培養(yǎng)、分子遺傳學(xué)、核酸化學(xué)、免疫學(xué)實驗室操作步驟均為相應(yīng)領(lǐng)域內(nèi)廣泛使用的常規(guī)步驟。同時，為了更好地理解本發(fā)明，下面提供相關(guān)術(shù)語的定義和解釋。

如本文中所使用的，術(shù)語“腫瘤”或“腫瘤疾病”意指良性腫瘤和惡性腫瘤兩者或贅生物并且包括黑素瘤、淋巴瘤、白血病、癌和肉瘤。腫瘤組織的說明性實例為皮膚腫瘤，諸如惡性黑素瘤和蕈樣霉菌病；血液系統(tǒng)腫瘤，諸如白血病，例如，急性淋巴母細(xì)胞性白血病、急性髓細(xì)胞白血病或慢性髓細(xì)胞白血病；淋巴瘤，諸如霍奇金疾病或惡性淋巴瘤；婦科腫瘤，諸如卵巢腫瘤和子宮腫瘤；泌尿系腫瘤諸如前列腺腫瘤、膀胱腫瘤或睪丸腫瘤的那些；軟組織肉瘤、骨肉瘤或非骨肉瘤、乳腺腫瘤；垂體腫瘤、甲狀腺腫瘤和腎上腺皮質(zhì)腫瘤；胃腸腫瘤諸如食道腫瘤、胃腫瘤、腸腫瘤和結(jié)腸腫瘤的那些；胰腺腫瘤和肝腫瘤；喉乳頭狀瘤以及肺腫瘤。在本發(fā)明背景下的優(yōu)選腫瘤選自黑素瘤、肺腫瘤、子宮內(nèi)膜腫瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、淋巴瘤、白血病或前列腺腫瘤。

如本文中所使用的，術(shù)語“分離的”或“被分離的”指的是，從天然狀態(tài)下經(jīng)人工手段獲得的。如果自然界中出現(xiàn)某一種“分離”的物質(zhì)或成分，那么可能是其所處的天然環(huán)境發(fā)生了改變，或從天然環(huán)境下分離出該物質(zhì)，或二者情況均有發(fā)生。例如，某一活體動物體內(nèi)天然存在某種未被分離的多聚核苷酸或多肽，而從這種天然狀態(tài)下分離出來的高純度的相同的多聚核苷酸或多肽即稱之為分離的。術(shù)語“分離的”或“被分離的”不排除混有人工或合成的物質(zhì)，也不排除存在不影響物質(zhì)活性的其它不純物質(zhì)。

如本文中所使用的，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑”是指在藥理學(xué)和/或生理學(xué)上與受試者和活性成分相容的載體和/或賦形劑，其是本領(lǐng)域公知的，并且包括但不限于：pH調(diào)節(jié)劑，表面活性劑，佐劑，離子強度增強劑。例如，pH調(diào)節(jié)劑包括但不限于磷酸鹽緩沖液；表面活性劑包括但不限于陽離子，陰離子或者非離子型表面活性劑，例如Tween-80；離子強度增強劑包括但不限于氯化鈉。