[發(fā)明專利]一種mTOR信號通路小分子抑制劑在制備肺癌化療藥物中的應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010553676.9
• 申請日: 2020-06-17
• 公開（公告）號: CN111568923A
• 公開（公告）日: 2020-08-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 季俐俐;方譯萱;沈林藝;王天池
• 申請（專利權(quán)）人: 南通大學(xué)
• 主分類號: A61K33/243
• 分類號: A61K33/243;A61P35/00;A61K31/427
• 代理公司: 南京瑞弘專利商標(biāo)事務(wù)所(普通合伙) 32249
• 代理人: 馮慧

本發(fā)明公開了一種mTOR信號通路小分子抑制劑在制備肺癌化療藥物中的應(yīng)用，所述抑制劑由下列化學(xué)結(jié)構(gòu)式表達(dá)：本發(fā)明新開發(fā)的mTOR信號通路抑制劑可通過下調(diào)mTORC1上游RagD表達(dá)及受體酪氨酸激酶磷酸化來抑制mTOR通路的活性；并在與順鉑聯(lián)合化療時(shí)促進(jìn)肺鱗癌細(xì)胞對化療藥的敏感性。從而有望將其開發(fā)為新的抗腫瘤藥物，為改善肺癌患者對化療藥物的反應(yīng)提供一個(gè)潛在靶點(diǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及mTOR信號通路抑制劑，具體涉及一種mTOR信號通路小分子抑制劑及其在制備肺癌化療藥物中的應(yīng)用

背景技術(shù)

2018 GLOBOCAN及中國癌癥中心的數(shù)據(jù)顯示，肺癌的發(fā)病率和死亡率均居全球癌癥之首。對于大部分晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者，順鉑(cisplatin)是有效并廣泛應(yīng)用的一線化療藥物。過去25年肺癌患者化療后的5年生存率仍未見顯著提高，僅為15％。長期化療導(dǎo)致的耐藥性，是影響肺癌患者整體治療效果，導(dǎo)致化療失敗的主要原因之一。因此，深入地開展肺癌化療耐藥機(jī)制的研究及針對性地開發(fā)新的靶向藥物是我們迫切需要解決的問題，對提高肺癌患者的治療和生存率具有重要的臨床現(xiàn)實(shí)意義。

Nrf2信號通路是引起肺癌細(xì)胞增殖和耐藥的重要信號通路，可作為提高肺癌患者對化療藥物敏感性的潛在靶點(diǎn)。在最近的一項(xiàng)Anju Singh的研究中，作者通過利用NSCLC肺腺癌細(xì)胞系(A549)對MLSMR藥物庫中400000種臨床化合物進(jìn)行高通量篩選，發(fā)現(xiàn)ML385能通過與轉(zhuǎn)錄因子Nrf2的DNA結(jié)合域特異性結(jié)合，抑制其下游靶基因的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)。

然而關(guān)于ML385抑制mTOR信號通路的作用，國內(nèi)外均未見報(bào)道。mTOR信號通路是細(xì)胞增殖分化的重要調(diào)控因子，該通路失調(diào)在肺癌的腫瘤發(fā)生、細(xì)胞增殖，及化療耐藥中起到中樞調(diào)控作用。mTOR在細(xì)胞內(nèi)至少有兩種不同的復(fù)合物：mTORC1和 mTORC2，研究較為成熟的是mTORC1信號通路。mTORC1上游受到具酪氨酸激酶 (receptor tyrosine kinases,RTKs)活性的生長因子受體及Rag GTP酶(RagA/B；RagC/D) 調(diào)節(jié)。mTORC1下游的直接底物為S6K和4EBP1；前者被磷酸化激活后可通過磷酸化核糖體蛋白S6促進(jìn)核糖體的發(fā)生及蛋白合成，后者磷酸化后可促進(jìn)mRNA的翻譯。隨著對mTOR信號通路及其在肺癌中重要作用的研究逐漸深入，針對該信號通路開發(fā)新的通路抑制劑對肺癌的治療具有十分重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供Nrf2通路小分子抑制劑ML385其抑制mTOR通路的新功能，并與順鉑聯(lián)合化療時(shí)促進(jìn)肺鱗癌細(xì)胞對化療藥的敏感性。

本發(fā)明的技術(shù)方案為：一種mTOR信號通路小分子抑制劑，結(jié)構(gòu)式為

在制備肺癌化療藥物中的應(yīng)用。

一種mTOR信號通路小分子抑制劑與順鉑化療藥物的聯(lián)合使用。

有益效果

本發(fā)明新開發(fā)的mTOR信號通路抑制劑可通過下調(diào)mTORC1上游RagD表達(dá)及受體酪氨酸激酶磷酸化來抑制mTOR通路的活性；并在與順鉑聯(lián)合化療時(shí)促進(jìn)肺鱗癌細(xì)胞對化療藥的敏感性。從而有望將其開發(fā)為新的抗腫瘤藥物，為改善肺癌患者對化療藥物的反應(yīng)提供一個(gè)潛在靶點(diǎn)。

附圖說明

圖1：ML385刺激肺鱗癌細(xì)胞的時(shí)間梯度和濃度梯度。

圖2：肺鱗癌細(xì)胞中ML385可抑制Nrf2及mTOR信號通路的活化。

圖3：肺鱗癌細(xì)胞中ML385可下調(diào)mTOR通路上游RagD的表達(dá)。

圖4：肺鱗癌細(xì)胞中ML385抑制mTOR通路上游RTKs的磷酸化。

圖5：ML385促進(jìn)肺鱗癌細(xì)胞對順鉑的藥物敏感性。