[發明專利]一種黃體酮自乳化組合物及應用

在審

• 申請號: 202010550020.1
• 申請日: 2020-06-16
• 公開（公告）號: CN111529488A
• 公開（公告）日: 2020-08-14
• 發明（設計）人: 沈志群;董永峰;沈家林;傅恩軍
• 申請（專利權）人: 杭州同惠醫藥科技有限公司;浙江圣博康藥業有限公司
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K31/57;A61K47/12;A61K47/14;A61K47/22;A61K47/10;A61K47/02;A61K47/18;A61P15/00;A61P7/04;A61P15/06;A61P15/12
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;李世玉

本發明公開了一種黃體酮自乳化組合物及應用，所述組合物由如下質量配比原料組成：黃體酮1份、溶劑2?15份、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯6?75份、穩定劑0.5?2份；所述溶劑為油酸或油酸乙酯；所述穩定劑為苯甲醇、亞硫酸鈉或乙二胺四乙酸二鈉中的一種或幾種任意比例的混合。本發明的黃體酮制劑組合物化學穩定性好，按照《中國藥典2015版四部穩定性實驗》中加速實驗的要求進行加速實驗，終點6個月時單個雜質均未超過0.5％，總雜質量未超過2.0％，含量在93％?107％之間，符合《中國藥典2015年版黃體酮注射液》項下對含量和雜質接受標準的要求，產品穩定性良好，適合于商業化生產。

(一)技術領域

本發明涉及一種黃體酮自乳化組合物及應用。

(二)背景技術

黃體酮，又名孕酮，是卵巢分泌的具有生物活性的主要孕激素。黃體酮廣泛的應用于月經失調，如閉經，功能性子宮出血，黃體功能不足，先兆流產和習慣性流產，經前期緊張綜合癥，更年期綜合癥等的治療。但是黃體酮是一種甾體類激素，溶解度低，因而口服體內吸收差，且易被肝臟代謝而失活，這些因素導致黃體酮在人體內的生物利用度很低，口服普通劑型的生物利用度僅為約10％。不被吸收的黃體酮主要被肝臟代謝，對肝臟的損害較大。而黃體酮注射劑注射時刺激性大，造成患者不適，給臨床的使用帶來不便。因此，急需開發一種高生物利用度的黃體酮制劑，減少黃體酮劑量，提高療效，降低副作用，同時便于臨床使用，提高患者的順應性。

目前，國內已上市的黃體酮非注射劑型有片劑、膠囊劑、陰道凝膠劑等，但生物利用度都較低。專利號為US4196188的美國專利中提出了一種微粉化后分散在油溶液中的黃體酮膠丸，通過微粉化減小黃體酮粒徑，可增加口服后的吸收，使生物利用度有所提高，比利時的Besins Healthcare Benelux公司(安琪坦)和國內浙江愛生藥業有限公司(琪寧)也都上市了黃體酮微粉化膠丸。但微粉化提高生物利用度的作用有限，仍需服用100mg才能達到療效，且微粉化黃體酮用藥個體間變異較大，并且不能避免黃體酮在肝臟內的代謝導致的副作用。專利號為CN102091054的專利中提出的是一種溶解度高的黃體酮制劑組合物及其制備方法。該黃體酮制劑組合物由黃體酮，非極性溶劑及增溶劑組成，所述非極性溶劑為植物油或動物油，所述增溶劑為卵磷脂或蜂蠟。該黃體酮制劑組合物10mg的生物利用度等同于市售100mg的生物利用度，生物利用度提高十倍。但軟磷脂或蜂蠟的增溶效果有限，根據專利披露10mg黃體酮需要約500mg油及卵磷脂溶劑，因此制得產品的體積偏大，不利于吞咽。并且根據該專利中披露的其在人工胃液，人工腸液中的溶出度數據，該處方的溶出度仍偏低，溶出度和生物利用度仍有提高的空間。除此之外該產品需將黃體酮溶于油性溶劑中，根據我們的經驗，黃體酮溶于油性溶劑時穩定性不佳，無法滿足藥品上市的要求，在該專利中未揭示其處方的穩定性，到目前為止也未見產品上市，推測是由于其產品穩定性不良造成的。專利號為CN102415995的專利中涉及一種高口服生物利用度的黃體酮過飽和和自微乳組合物，該黃體酮自微乳組合物由黃體酮、非天然植物油、乳化劑、助乳化劑、穩定劑組成，所述乳化劑為聚氧乙烯蓖麻油或者聚氧乙稀氫化蓖麻油以及聚山梨酯80或者辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯合用或中鏈脂肪酸甘油三酯，甘油酸甘油酯，聚氧乙烯蓖麻油，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯合用。與市售黃體酮膠丸產品(浙江愛生藥業有限公司，規格100mg)相比，該黃體酮自微乳組合物在Beagle犬中的生物利用度可提高六倍。但根據實驗室對該處方的重現發現，該處方的增溶效果仍偏低，形成的乳滴粒徑偏大，因而對黃體酮的溶解度提高效果和生物利用度效果的改善仍然有限。且該專利未進行長期物理化學穩定性的研究，根據我們實驗室對該處方中所用輔料的分析，專利中披露的處方無法滿足上市商業化藥品的化學穩定性要求，目前該產品尚未見上市。

(三)發明內容