[發(fā)明專利]一種瑞舒伐他汀中間體的化學合成方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010547810.4
• 申請日: 2020-06-16
• 公開（公告）號: CN111675689B
• 公開（公告）日: 2021-08-24
• 發(fā)明（設計）人: 李振華;丁昊;秦晉晶;胡榮輝
• 申請（專利權）人: 浙江工業(yè)大學
• 主分類號: C07D319/06
• 分類號: C07D319/06;B01J31/02;B01J31/22
• 代理公司: 杭州浙科專利事務所(普通合伙) 33213
• 代理人: 周紅芳

1.一種瑞舒伐他汀中間體的化學合成方法，所述瑞舒伐他汀中間體為式(IV)所示的(4R-cis)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯，它以化合物(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-乙酸叔丁酯為原料，依次經取代、水解、氧化反應得到，其特征在于包括以下步驟：

1）將式(I)所示的(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯與醋酸鹽、四丁基溴化銨(TBAB)混合，在咪唑類離子液體存在下，于溫度80-150^oC反應1-2小時，反應結束后經處理獲得式(II)所示的(4R-cis)-6-乙酰氧甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯，醋酸鹽選自醋酸鉀、醋酸鈉、醋酸鎂或醋酸銨中的一種或幾種，(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯與醋酸鹽的摩爾比為1:0.5-5；咪唑類離子液體選自氯化-1-乙基-3-甲基咪唑（[EMIM]Cl）或1-乙基-3-甲基咪唑醋酸鹽（[EMIM]OAc），(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯與咪唑類離子液體的摩爾比為1:0.05-1；

2）將步驟1）所得的(4R-cis)-6-乙酰氧甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯分散于甲醇中，在堿性物質存在下回流反應，反應結束后經處理獲得式(III)所示的(4R-cis)-6-甲羥基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯；

3）將步驟2）所得的(4R-cis)-6-甲羥基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯分散于有機溶劑中，在銅鹽、乙二胺衍生物、堿性物質及分子篩存在下，于室溫敞口攪拌反應或在常壓的氧氣氛圍下反應，反應結束后經后處理獲得式(IV)所示的(4R-cis)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯化合物；

銅鹽選自氯化亞銅、溴化亞銅、四氟硼酸乙腈亞銅（Cu(MeCN)₄BF₄）、六氟磷酸乙腈亞銅（Cu(MeCN)₄PF₆）、三氟甲磺酸亞銅中的一種或多種；

所述乙二胺衍生物選自N,N’-二甲基乙二胺、N,N,N’,N’-四甲基乙二胺以及N,N’-二苯基乙二胺中的一種或多種；(4R-cis)-6-甲羥基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯與乙二胺衍生物的摩爾比為1:0.05-1，

。

2.根據權利要求1所述的瑞舒伐他汀中間體的化學合成方法，其特征在于步驟1）中的醋酸鹽選為醋酸鉀或醋酸鈉中的一種或兩種，(4R-cis)-6-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六環(huán)-4-乙酸叔丁酯與醋酸鹽的摩爾比為1:2-2.5。