[發明專利]靶向腫瘤沃伯格效應的腫瘤診斷和治療熒光探針

有效

• 申請號: 202010545929.8
• 申請日: 2020-06-16
• 公開（公告）號: CN111808059B
• 公開（公告）日: 2022-09-02
• 發明（設計）人: 高清志;侯曉涵;劉勝男;趙紅霞
• 申請（專利權）人: 天津大學
• 主分類號: C07D311/16
• 分類號: C07D311/16;C09K11/06;A61K41/00;A61K49/00;A61P35/00
• 代理公司: 天津市北洋有限責任專利代理事務所 12201
• 代理人: 陸藝

本發明公開了靶向腫瘤沃伯格效應的腫瘤診斷和治療熒光探針，其熒光探針的結構如式(I)所示：本發明的熒光探針能夠直接用在細胞系中分析和檢測腫瘤細胞GLUT1蛋白的表達程度，從而完成對腫瘤細胞的篩選。同時通過直接阻斷GLUT1通道抑制腫瘤對糖營養成分的攝取抑制腫瘤細胞增殖。為腫瘤早期篩選和診斷，開發新的抗腫瘤藥物等提供了有效的手段和有用的工具。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，涉及一種靶向腫瘤沃伯格效應的腫瘤診斷和治療熒光探針。

背景技術

目前，腫瘤已成為當今世界上嚴重威脅人類健康的重大疾病，隨著抗腫瘤藥物研究的發展，關于腫瘤早期診斷、靶向診療的研究也越來越引起人們的重視。

靶向診斷和治療腫瘤的方法有很多，其基本原理是利用腫瘤細胞或腫瘤組織特異性存在，或者與正常細胞或正常組織具有顯著差異的腫瘤生物標志物，通過選擇性識別、抑制這些生物標志物而達到檢測或者靶向治療腫瘤的目的。研究表明，惡性腫瘤之所以能夠持續增殖、擴散和轉移，其重要的生理機制之一是不斷吸收和攝取它所需要的特殊營養。這些營養包括，糖分子、氨基酸、維生素、核苷等。早在1924年，德國生物化學家奧托·沃伯格就發現健康細胞能有效利用有氧代謝，從有限的糖類營養源制備足夠的能量，而大多數腫瘤細胞由于處于缺氧環境，則通過大量的糖吸收和糖代謝為自身提供能源。這種現象被稱為沃伯格效應。沃伯格因此于1931年獲得了生理學或醫學諾貝爾獎(參考文獻：Warburg,O.Science,123:309(1956)；The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1931.Nobelprize.org.

http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1931/)。

基于腫瘤沃伯格效應，由于腫瘤細胞與健康細胞相比特異性高表達糖轉運通道蛋白GLUT1，因此以GLUT1為腫瘤特異性標志物有望實現對腫瘤的靶向識別。如式(A)所示，作為現有技術，文獻報道了化合物1作為GLUT1抑制劑能夠阻止血癌細胞HL-60和U-937的糖吸收和糖積蓄(Salas M.,et al.,Am.J.Physiol.Cell Physiol.,305:C90(2013))。另有文獻報道了化合物2能夠選擇性抑制GLUT1蛋白通道從而能夠作為潛在的腫瘤抑制劑藥物(ChanDA,et al.Sci Transl Med.2011,3(94),94ra70)。另有報道，化合物3作為GLUT1選擇性抑制劑，但沒有驗證其在抑制腫瘤細胞或動物模型中的作用(Siebeneicher H,etal.ChemMedChem.2016,11(20):2261-2)。

這些通過不同藥物篩選方法獲得的GLUT1抑制劑為進一步驗證這些先導化合物的臨床應用提供了物質材料。

香豆素，化學名為1,2-苯并吡喃酮，其存在于天然黑香豆，蘭花及野香莢蘭中。不含有取代基的香豆素母體結構本身沒有熒光，然而在香豆素母體結構中的7、8-位引入羥基、氨基等取代集基團時，該類化合物會出現藍色熒光。利用香豆素這種熒光發光特征，如果能夠通過精心設計，在香豆素母體結構中7、8-位引入適當的取代基，使分子整體能夠成為具有熒光發光特征的GLUT1抑制劑，如此獲得的化合物將能夠實現既能夠抑制腫瘤增殖，又能夠通過熒光檢測腫瘤的雙重目的。早在十八世紀，文獻v.Pechmann-ChemischeBerichte,1884,vol.17,p.932和Stuenkel-Chemische Berichte,1879,vol.12,p.112就已經報道了7、8-為二苯甲酰香豆素化合物，但該化合物針對抗腫瘤效果或者化合物可能的GLUT1抑制作用未作任何研究和報道。

發明內容

本發明的目的是克服現有技術的不足，提供一種既能夠通過腫瘤沃伯格效應預防或者治療腫瘤，又能夠通過熒光對腫瘤細胞實施定位或檢測的靶向腫瘤沃伯格效應的腫瘤診斷和治療熒光探針。