[發明專利]一種利伐沙班的精制方法

在審

• 申請號: 202010543551.8
• 申請日: 2020-06-15
• 公開（公告）號: CN111704608A
• 公開（公告）日: 2020-09-25
• 發明（設計）人: 徐強;姜春保;史凌云;黃雙;張曉晴;傅小慧
• 申請（專利權）人: 江蘇中邦制藥有限公司
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14
• 代理公司: 南京知識律師事務所 32207
• 代理人: 萬婧

本發明公開了一種利伐沙班的精制方法，采用二甲基亞砜作為初步精制溶劑，后采用不良溶劑析晶，最后采用丙酮打漿、過濾及烘干，以保證最后得到的利伐沙班精品的收率大于90％且純度大于99.8％，單雜小于0.1％，精制后的利伐沙班粒徑D90在90～130μm之間，高于用藥標準。

技術領域

本發明屬于化學藥品制備技術領域，具體涉及一種利伐沙班的精制方法。

背景技術

利伐沙班(rivaroxaban,BAY5927939，商品名：Xarelto)，國內商品名稱為拜瑞妥，化學名為：5-氯-N-{[2-氧代-3-[4-(3-氧嗎啉-4-基)苯基]噁唑烷酮-5-基]甲基}噻吩-2-羧酰胺，目前合成利伐沙班的路線文獻有40多條，各合成路線的工藝均比較復雜，同時收率普遍較低，精制后粒徑大小不一，經氣流粉碎后，仍不能滿足要求，且精制后的純度不夠好，因此，如何提高利伐沙班收率和純度和精制后使粒徑大小穩定是亟待解決的問題。

發明內容

為了解決上述問題，本發明的目的在于提供一種能夠保證精制后的收率、純度以及粒徑大小的利伐沙班的精制方法。

本發明的目的是通過以下技術方案實現的：

一種利伐沙班的精制方法，包括如下步驟：

(1)向利伐沙班粗品中加入二甲基亞砜，攪拌加熱至90～110℃，體系澄清，濾除不溶物；

(2)濾液降溫至60～70℃，加入不良溶劑，保溫攪拌析晶；

(3)降溫至15～25℃下，靜置析晶，過濾，水洗滌，得白色固體；

(4)用丙酮打漿，過濾，烘干。

優選的，所述步驟(1)中二甲基亞砜的體積與利伐沙班粗品的質量比為3～20:1。體積與質量比即ml/g。

優選的，所述步驟(1)中二甲基亞砜的體積與利伐沙班粗品的質量比為5～10:1。

優選的，所述步驟(1)中的加熱溫度為95～105℃。

優選的，所述步驟(2)中的不良溶劑選自水或乙醇。

優選的，所述步驟(2)中的不良溶劑體積與步驟(1)中利伐沙班粗品質量的比為3～5：1。

有益效果

(1)本發明經過精制處理后，使利伐沙班純度大大提高；

(2)本發明操作步驟少、成本節約，生產工藝技術簡單，解決了現有技術的不足，適用于實驗室規模、中試規模及工業化大生產；

(3)經本發明方法得到的成品達到了制劑粒徑要求的高質量標準。本發明方法精制后的利伐沙班收率在90.0％以上，純度在99.8％以上，單雜小于0.1％，粒徑D90一般在90～130μm之間，高于用藥標準。

附圖說明

圖1利伐沙班粗品有關物質譜圖

圖2實施例1利伐沙班精制后有關物質譜圖

圖3實施例2利伐沙班精制后有關物質譜圖

圖4實施例3利伐沙班精制后有關物質譜圖

圖5實施例4利伐沙班精制后有關物質譜圖

圖6實施例5利伐沙班精制后有關物質譜圖

具體實施方式

通過下列實施例可以進一步說明本發明，實施例是為了說明而非限制本發明的。本領域的任何普通技術人員都能夠理解這些實施例不以任何方式限制本發明，可以對其做適當的修改和數據變換而不違背本發明的實質和偏離本發明的范圍。