[發明專利]一類三萜類衍生物及其作為程序性細胞壞死抑制劑的用途

有效

• 申請號: 202010542966.3
• 申請日: 2020-06-15
• 公開（公告）號: CN111704647B
• 公開（公告）日: 2021-10-22
• 發明（設計）人: 莊春林;王志斌;張萬年;馬皓;黃嘉璇
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍海軍軍醫大學
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;A61P9/10;A61P35/00
• 代理公司: 上海申浩律師事務所 31280
• 代理人: 趙青

本發明公開了一類三萜類衍生物，或其異構體、鹽或溶劑合物的前體藥物，具有式I所示的通式結構：式中各取代基詳見說明書。本發明的三萜類衍生物或其異構體、鹽或溶劑合物的前體藥物可以作為程序性細胞壞死抑制劑，有效抑制細胞發生程序性壞死；可以用于制備程序性細胞壞死相關缺血性疾病的防治藥物。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一類三萜類衍生物及其作為程序性細胞壞死抑制劑的用途。

背景技術

三萜類化合物是通過角鯊烯環化后在生物活性上與甾體相似的天然產物。三萜類化合物，如齊墩果酸和熊果酸，在許多亞洲國家被用于藥物治療，并且具有微弱的抗腫瘤和抗炎特性。現在已經合成并測試了大量齊墩果酸和熊果酸的衍生物，用作潛在的化學治療藥物。2-氰基-3,12-二氧代齊墩果烷-1,9(11)-二烯-28-羧酸(CDDO)(R.Borella,L.Forti,L.Gibellini et al.,Synthesis and Anticancer Activity of CDDO and CDDO-Me,TwoDerivatives of Natural Triterpenoids.[J]Molecules,24(22):4097-4117.)是一種合成的齊墩果烷衍生物，具有較強的抗增殖、分化和抗炎活性。其化學結構如下：

程序性細胞壞死作為目前研究廣泛的細胞死亡途徑，在器官發育、免疫系統的穩態以及疾病的發病機制等多個生理過程中發揮重要作用；是由腫瘤壞死因子受體及Toll樣受體家族誘導，受體相互作用蛋白激酶RIPK1(receptor interacting protein kinase 1)和RIPK3來介導并進行募集磷酸化混合譜系激酶域樣蛋白(mixed lineage kinasedomain-like protein，MLKL)，從而導致RIPK1-RIPK3-MLKL復合物的形成，最終表現為細胞膜的完整性丟失、細胞器腫脹、線粒體功能障礙等。研究表明，程序性細胞壞死與人類中樞神經細胞疾病密切相關，比如腦卒中(Degterev A,Huang Z,Boyce M,et al.Chemicalinhibitor of nonapoptotic cell death with therapeutic potential for ischemicbrain injury[J].nature chemical biology,2005,1(2):112-119.)、肌萎縮側硬化病(Ito Yasushi,Ofengeim Dimitry,Najafov Ayaz et al.RIPK1 mediates axonaldegeneration by promoting inflammation and necroptosis in ALS.[J].Science,2016,353:603-8.)和阿爾茲海默癥(Caccamo Antonella,Branca Caterina,PirasIgnazio S et al.Necroptosis activation in Alzheimer's disease.[J].Nat.Neurosci.,2017,20:1236-1246.)等。缺血性腦卒中是由于腦部血液供應障礙，導致缺血、缺氧，從而引起的腦組織的缺血性壞死或者腦軟化，是一種可導致死亡和殘疾的中樞神經系統疾病。腦缺血后RIPK3、MLKL表達均升高，主要分布在神經元與星形膠質細胞，并且這些RIPK3和MLKL陽性細胞都呈現出壞死的超微結構特征。缺血再灌注(ischemia andreperfusion，I/R)作為腦缺血后的另一種損傷表現形式，目前有研究認為其發病機制也與程序性細胞壞死有關。一項研究表明，TRAF2是腦缺血性損傷的新型調節劑，敲除TRAF2加劇了小膠質細胞死亡和神經元細胞死亡，在MCAO前預處理Nec-1，可以抑制TRAF2敲除加劇的細胞死亡(J.Li,J.Zhang,Y.Zhang,Z.Wang,Y.Song,S.Wei,M.He,S.You,J.Jia,J.Cheng,TRAF2 protects against cerebral ischemia-induced brain injury by suppressingnecroptosis,Cell Death Dis 10(5)(2019)328.)，提示缺血性腦損傷可能與程序性細胞壞死的靶點有關。