[發明專利]一種N-亞硝基-N-甲基-4-氨基丁酸的合成方法

在審

• 申請號: 202010542760.0
• 申請日: 2020-06-15
• 公開（公告）號: CN112094198A
• 公開（公告）日: 2020-12-18
• 發明（設計）人: 李維思;史凌云;高倩;孫春霞;許林菊;柳貞;袁濤
• 申請（專利權）人: 南京紅太陽醫藥研究院有限公司
• 主分類號: C07C227/18
• 分類號: C07C227/18;C07C229/12
• 代理公司: 南京知識律師事務所 32207
• 代理人: 萬婧

本發明公開了一種N?亞硝基?N?甲基?4?氨基丁酸的合成方法，以式I所示的N?甲基吡咯烷酮為起始原料，經堿開環，水解形成式II所示的化合物，式II所示的化合物與亞硝酸鹽進行反應得到式III所示的產物。采用本發明的方法工藝路線簡便，操作簡便，反應條件溫和，通過兩步有機合成，得到目標產物N?亞硝基?N?甲基?4?氨基丁酸，HNMR顯示無雜峰。

技術領域

本發明屬于有機合成技術領域，具體涉及一種N-亞硝基-N-甲基-4-氨基丁酸的合成方法。

背景技術

由于NMBA是已知動物和潛在人類的致癌化學物質，是繼N-亞硝基二甲胺(NDMA)和N-亞硝基二乙胺(NDEA)之后上市ARBs藥物中檢測到的第三種亞硝胺類遺傳毒性雜質。

在FDA已公布的ARBs藥物亞硝胺雜質限度表中，NMBA的日允許攝入量最大值為0.96ppm。FDA評估了暴露于9.82ppm水平NMBA相比于終生暴露于0.96ppmNMBA的服 藥水平，表明6個月的暴露量不會存在患癌風險。

因此，為了確?；颊咴诰彌_期可獲得氯沙坦類藥物，FDA不反對含NMBA低于9.82ppm 的氯沙坦保持銷售。該過渡緩沖期FDA設為6個月，直至生產企業提供亞硝胺雜質符合要求 的氯沙坦藥物來填補市場。

發明內容

本發明的目的在于提供一種雜質NMBA制備、純化方法，該方法向反應中加入采用N- 甲基吡咯烷酮為原料，在堿性條件下經過開環反應，水解液經酸化后過濾，濾液再經過亞硝 化反應，得到目標產物NMBA，可用作雜質對照品。

本發明的目的是通過以下技術方案實現的：

一種N-亞硝基-N-甲基-4-氨基丁酸的合成方法，包括如下步驟：

以式I所示的N-甲基吡咯烷酮為起始原料，經堿開環，水解形成式II所示的化合物，式 II所示的化合物與亞硝酸鹽進行反應得到式III所示的產物。

優選的，所述的堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀中的一種或兩種。

優選的，所述的亞硝酸鹽選自亞硝酸鈉或亞硝酸鉀中的一種或兩種。

一種N-亞硝基-N-甲基-4-氨基丁酸的合成方法，包括如下具體步驟：

(1)以式I所示的N-甲基吡咯烷酮為起始原料，加入有機溶劑，相轉移催化劑，攪拌溶清；

(2)步驟(1)所得溶液中加入堿，50～110℃下回流；優選的回流24h～36h，更優選的回流 28h～32h。

(3)步驟(2)反應完畢后(可用TLC檢測反應進度)，所得反應液降溫至室溫，后分液， 棄有機相，得水相，水相中加酸調節pH至1.0～4.0，過濾得濾液，濾餅棄；

(4)步驟(3)濾液中加入亞硝酸鹽，0～20℃進行反應；優選攪拌反應1.0h～6.0h。

(5)萃取、脫溶得到式III所示的產物。

優選的，所述步驟(1)中的相轉移催化劑選自四丁基溴化銨、四丁基氯化銨或四丁基硫 酸氫銨。

優選的，所述步驟(1)中的N-甲基吡咯烷酮與有機溶劑的質量比為1:10～15。

優選的，所述步驟(1)中的有機溶劑為二氯甲烷或甲苯。

優選的，所述步驟(2)中的堿與N-甲基吡咯烷酮的摩爾比為2～6:1。

優選的，所述步驟(3)中的酸為鹽酸或硫酸中的一種或兩種。

優選的，所述步驟(5)中的萃取采用有機溶劑萃取，所述有機溶劑選自乙酸乙酯或二氯 甲烷。

有益效果