[發明專利]一種合成2-氨基-6-氯嘌呤的方法

在審

• 申請號: 202010542692.8
• 申請日: 2020-06-15
• 公開（公告）號: CN111592542A
• 公開（公告）日: 2020-08-28
• 發明（設計）人: 陸茜;許東紅;崔賽德
• 申請（專利權）人: 上海凌凱醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D473/40
• 分類號: C07D473/40
• 代理公司: 哈爾濱市陽光惠遠知識產權代理有限公司 23211
• 代理人: 張勇

本發明公開了一種合成2?氨基?6?氯嘌呤的方法，屬于有機化學合成領域。本發明所述的一種2?氨基?6?氯嘌呤的合成方法包括以下步驟：6?羥基?2，4，5?三氨基嘧啶與原甲酸三甲酯反應生成鳥嘌呤；鳥嘌呤與氯化氫和雙氧水反應，生成2?氨基?6?氯嘌呤。本發明的方法反應時間短，收率高，且無大量三廢產生，操作簡單，有利于工業化生產。

技術領域

本發明涉及一種合成2-氨基-6-氯嘌呤的方法，屬于有機化學合成領域。

背景技術

2-氨基-6-氯嘌呤是合成嘌呤類抗病毒藥物泛昔洛韋、噴昔洛韋和伐昔洛韋的重要中間體，還可用于抗癌、降血壓和消炎藥物的合成。由2-氨基-6-氯嘌呤合成的核苷類藥物噴昔洛韋(penciclovir)可以抗多種病毒，如核佩斯病毒包括單純皰疹病毒(HSV-1、HSV-2)、水痘帶狀皰疹病毒(VZV)、愛潑斯坦巴爾病毒(EBV)、乙肝病毒(HBV)和鴨乙肝病毒(DHBV)等，并具有效力持久穩定的特點。由2-氨基-6-氯嘌呤合成的嘌呤核苷類亞甲基環丙烷可以抗人類鼠類皰疹病毒其中包括人類鼠類巨細胞病毒(HCMV、MCMV)、EBV、HSV-1和HSV-2等，還可以抗人類免疫抗體缺乏病毒(HIV-1)及HBV。

泛昔洛韋(amciclovir)是第二代開環核苷類抗癌瘦病毒藥物，是當前抗病毒口服藥物中的重要品種。1985年Harnden合成研制成功后，由英國Smith Kline Beecham公司率先開發，1993年首先在英國上市，而后相繼在美國、歐洲等國家和地區上市。1997年在美國獲準用于其附加適應癥——治療艾滋病毒病人復發性單純殖瘦病毒感染，這是第一個在美國獲準用于治療此癥的口服藥。經臨床研究，己證實泛昔洛韋是減少殖瘦后神經痛的唯一抗病毒藥物。至今，泛昔洛韋己在世界許多國家和地區上市。泛昔洛韋不僅對殖瘦病毒(包括I型和II型)、艾滋病病毒等具有很強的抑制作用，而且對乙型和丙型肝炎病毒有很強的抑制作用。2-氨基-6-氯嘌呤是一種重要的醫藥中間體，其有廣闊的市場前景。

國內外合成2-氨基-6-氯嘌呤工藝如下：專利US5663338公開報道，采用六甲基二硅氮烷保護鳥嘌呤，再用三氯氧磷進行氯化，最后控制pH6-7用液堿進行水解制備得2-氨基-6-氯嘌呤。該反應中使用大量的六甲基二硅氮烷，氯化過程中會形成三甲基氯硅烷，該副產物腐蝕性強；液堿水解時形成六甲基二硅氧烷，隨著設備長時間的使用，該物質會在設備內外形成一層白色的附著物，其難以清洗；且六甲基二硅氮烷的使用使得合成過程中原子經濟性不高，三廢產物多；專利EP0543095A2報道，由鳥嘌呤與N,N-二甲基甲酰胺在氯化劑作用下，反應形成中間體2-二甲氨基甲烯亞胺基-6-氯嘌呤，再與乙酸反應得到2-甲酰胺基-6-氯嘌呤，再堿化得到粗品2-氨基-6-氯嘌呤，經過重結晶純化得到精品2-氨基-6-氯嘌呤；該合成工藝會產生大量的三廢，特別是大量由三氯氧磷產生的廢酸水和大量使用N，N-二甲基甲酰胺。

發明內容

2-氨基-6-氯嘌呤是泛昔洛韋一種重要的醫藥中間體，本發明目的在于針對上述合成方法不足之處，提出新的合成方法。現有技術中，反應會使用大量的六甲基二硅氮烷，氯化過程中會形成三甲基氯硅烷，該副產物腐蝕性強；液堿水解時形成六甲基二硅氧烷，隨著設備長時間的使用，該物質會在設備內外形成一層白色的附著物，其難以清洗，且六甲基二硅氮烷的使用使得合成過程中原子經濟性不高，三廢產物多。本發明克服上述不足之處，無大量三廢產生，操作簡單，有利于工業化生產。

本發明的目的是提供一種2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法，所述的方法包括：

第一步：將6-羥基-2，4，5-三氨基嘧啶與原甲酸三甲酯在酸性條件下反應生成鳥嘌呤；第二步：將鳥嘌呤與氯化氫、雙氧水反應體系中進行氯化反應，轉化達到要求后通過調節pH至7-8，過濾，干燥，可得2-氨基-6-氯嘌呤。

在本發明的一種實施方式中，所述的酸性條件是乙酸或乙酸酐或鹽酸。

在本發明的一種實施方式中，優選鹽酸。