[發明專利]一種磁性載藥納米脂質體APT-MZF-NPs/DTX及其制備方法

在審

• 申請號: 202010540885.X
• 申請日: 2020-06-15
• 公開（公告）號: CN111632151A
• 公開（公告）日: 2020-09-08
• 發明（設計）人: 林梅;馮小倩
• 申請（專利權）人: 泰州市人民醫院
• 主分類號: A61K47/54
• 分類號: A61K47/54;A61K47/69;A61K41/00;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 南京知識律師事務所 32207
• 代理人: 盧亞麗

本發明涉及一種磁性載藥納米脂質體APT?MZF?NPs/DTX及其制備方法。所述脂質體APT?MZF?NPs/DTX，其內核為磁性錳鋅鐵納米粒(MZF@OA NPs)和藥物DTX，外層為包封的脂質材料，外層上修飾有適配體A10?3.2。其制備方法是：先制備MZF@OA NPs，用脂質材料將MZF@OA NPs和藥物分子DTX外層包封；再通過EDC/NHS化學交聯法修飾以適配體A10?3.2。本發明改變了傳統化療藥物DTX的劑型，該脂質體具有粒徑小、穩定性高、靶向性好等優勢。其在外加交變磁場作用下，對前列腺癌細胞具有較好的殺傷效果，能有效抑制前列腺癌細胞生長并誘導其凋亡，效果優于任何單一治療。

技術領域

本發明屬于醫學領域，旨在提供一種磁性載藥納米脂質體APT-MZF-NPs/DTX及其制備方法。

背景技術

前列腺癌(PCa)是男性泌尿系統最常見的惡性腫瘤，在美國等發達國家及地區，前列腺癌是男性發病率排名第一的惡性腫瘤，其死亡率也高居第二，僅次于肺癌；我國前列腺癌的發生率雖低于歐美發達國家,但隨人口老齡化的加重以及生活方式的改變，其發病率逐年攀升，并伴有低齡化趨勢。早期局限性前列腺通過根治手術或局部放療即可治愈，但約32％～38％的患者會出現生化復(BCR)。前列腺癌發病隱匿，加之現有檢測手段的局限性，多數患者在初治時已達進展期及晚期，從而錯過最佳治療時間。對于中晚期前列腺癌，雄激素剝奪療法(ADT)是非常重要的治療手段。然而，經過18-24個月的中位緩解期，大多數患者不可避免地進入去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)階段，此階段患者缺乏有針對性的治療手段，死亡率極高。以多西他賽(DTX)為代表的化療是轉移性CRPC常用的治療方案之一，但傳統化療藥物對癌細胞的低選擇性以及對機體造成的嚴重不良反應，極大地限制其在臨床中的應用。因此，改變化療藥物的劑型，賦予其靶向定位功能，以提高藥物敏感性、降低毒副作用，以及探索有效治療前列腺癌的新方法具有非常重要的現實意義。

納米技術的飛速發展為腫瘤的診療帶來了新的契機。其中，磁性納米顆粒(MNPs)融合了磁性顆粒和納米顆粒的優勢，特殊的理化性質、磁學特性以及良好的生物相容性使其在生物醫學領域受到廣泛關注。MNPs比表面積大，具有很強的藥物承載能力，用以負載抗癌藥物或基因片段，具有較高的生物利用度。另外，MNPs在交變磁場(AMF)下能產生熱效應，因此亦可用于腫瘤磁熱療。MNPs可修飾性強，經過修飾的納米粒不僅穩定性得到極大改善，且被賦予了更為多樣化的功能(胡平.納米Fe₃O₄磁性顆粒表面改性及其在醫學和環保領域的應用[J].化工學報,2017,68(7):2641-2652)。例如，連接了不同配體的磁性納米顆粒可以與腫瘤表面的特異性分子相結合，在體內經由RES吞噬作用、EPR效應以及受體-配體特異性結合反應，積聚在腫瘤細胞或組織中，此時將其作為藥物載體即可實現抗癌藥物的靶向傳輸。

基于MNPs的磁感應熱療(MIH)是近年來新興的腫瘤治療手段，是公認的“綠色治療”。通過植入或介入等手段使磁性介質分布于治療靶區，在AMF的作用下，磁介質由于Néelian弛豫機理和(或)Brownian運動發生高頻振動并產生大量的熱，使腫瘤組織快速達到有效治療溫度并得以維持，從而誘導腫瘤細胞壞死和凋亡(Luo S,Wang LF,DingW.Clinical trials of magnetic induction hyperthermia for treatment oftumours.[J].OA Cancer,2014,2(1):1-6.)。通常認為41-46℃是腫瘤治療的有效溫度，而對正常組織無損傷。研究表明，MIH不僅可以直接殺傷腫瘤細胞，還可以顯著增加化療藥物的細胞毒性。這與升高的溫度增加了化療藥物與腫瘤細胞中蛋白質的相互作用并促進蛋白質變性，并通過改善腫瘤血流量及血管通透性使藥物于靶區得到有效積累有關。