[發(fā)明專利]一種聚乙二醇衍生物及其制備方法和用途

有效

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• 申請日: 2020-06-15
• 公開（公告）號: CN111423576B
• 公開（公告）日: 2020-09-11
• 發(fā)明（設計）人: 王曉
• 申請（專利權）人: 天津力博生物科技有限公司
• 主分類號: C08G65/335
• 分類號: C08G65/335;C08G65/334;C08G65/333;A61K8/06;A61K8/86;A61K9/107;A61K47/10;A61Q19/00
• 代理公司: 北京知元同創(chuàng)知識產權代理事務所(普通合伙) 11535
• 代理人: 劉元霞;謝怡婷

本發(fā)明提供了一種聚乙二醇衍生物及其制備方法和用途，所述聚乙二醇衍生物包括含有脂肪鏈的基團和聚乙二醇，所述含有脂肪鏈的基團與聚乙二醇通過連接基團連接，其中所述含有脂肪鏈的基團中的至少一個基團是磷脂類基團。其中疏水性部分（即親油基團）可以通過改變脂肪鏈鏈長、飽和度以及脂肪鏈數(shù)量來調節(jié)疏水部分的體積和締合作用強度，而親水部分的體積可以通過選擇聚乙二醇高分子鏈長和分支數(shù)量來調節(jié)，兩者協(xié)同配合，可以得到不同膠束尺寸的、穩(wěn)定的膠束。

技術領域

本發(fā)明涉及一種聚乙二醇衍生物及其制備方法和在疏水性化合物包覆和遞送中的用途，屬于類脂分子技術領域。

背景技術

含有親水基團和親油基團的表面活性劑在溶液中達到及超過特定濃度后，分子自動締合成膠體大小的聚集體微粒稱為膠束，該特定濃度稱為臨界膠束濃度（CMC）。膠束的形成是熵驅動過程。當單個表面活性劑分子在水中完全被水分子包圍時，位于親油基團與水分子接觸界面處的水分子自由度急劇減少，引起混合體系的熵減少，成為熱力學不穩(wěn)定狀態(tài)。為了維持體系的總熵，表面活性劑分子首先占據溶液表面，其親油基團面向空氣，表現(xiàn)為表面吸附。如果表面活性劑的濃度繼續(xù)增加，表面吸附達到飽和后，溶液中的表面活性劑分子通過相互聚集避免熵減。此時，親水基團面向水分子而其親油基團相互締合成為分子聚集體，從而減少親油基團與水接觸界面處的水分子低熵狀態(tài)，維持體系的熱力學穩(wěn)定。因此，當表面活性劑超過臨界膠體濃度后，在溶液中自發(fā)形成膠束，并且與游離的表面活性劑分子處于動態(tài)平衡狀態(tài)。

膠束的結構特征是雙親性表面活性劑分子的單層聚集體，多為球狀，在特定的分子結構下還可以形成柱狀。由于膠束不含有雙分子層結構，也不具備內囊空腔，因而具有小于脂質體的結構尺寸。單脂肪鏈表面活性劑形成的膠束水合半徑通常為2nm到20nm，小于脂質體尺寸的下限，對皮膚和組織的穿透性更強。膠束的疏水性內核使其能夠包裹水相中難溶的疏水性化合物。而膠束在溶液中處于動態(tài)平衡的特點，使其能夠迅速釋放難溶的有效成分，可用于藥物和化妝品的遞送體系。與脂質體遞送體系相比，雙親性分子單層分子排列的結構特點使得膠束的穩(wěn)定性不如脂質體。當膠束接觸表皮膚組織后會迅速解體，使得膠束體系包裹的有效成分不能長效釋放。膠束體系中的游離表面活性劑會破壞細胞膜，引起生物組織和皮膚的過敏反應。

親水基團與親油基團體積相近的雙親性分子容易形成脂質體，而親水基團體積大于親油基團的表面活性劑易于形成膠束。常見的單鏈脂肪酸類表面活性劑通過減小親油基團體積的方式促進膠束形成。由單脂肪鏈構成的表面活性劑形成的膠束，親油基團的締合作用較弱，膠束中的表面活性劑分子很容易通過動態(tài)平衡離開膠束游離在溶液中。因此，單脂肪鏈表面活性劑通常表現(xiàn)出顯著的去污能力，不適合作為疏水性化合物的載體。在生物醫(yī)藥領域中，作為載體的膠束必須具備生物相容性，即，形成膠束的表面活性劑分子能在體內生物降解或無害地排除體外。自然界的類脂分子在生物相容性上具有天然的優(yōu)勢。通常的類脂分子具有雙脂肪鏈，其親油基團和親水基團體積相似，易于形成囊泡結構。具有特殊結構的溶血磷脂含有的親油基團為單鏈脂肪酸，其體積小于親水基團的磷酸膽堿，易于形成膠束。

根據膠束的形成原理，可以通過增加表面活性劑的疏水部分的締合作用來獲得穩(wěn)定的膠束體系。現(xiàn)有技術通過線狀雙親性嵌段共聚物的結構設計，使其親水部分體積大于親油部分，形成高分子膠束。雙親高分子中大量的親油基團使膠束穩(wěn)定性提高，利于在體內循環(huán)中保護有效成分。然而大量的親油和親水基團使得嵌段共聚物高分子膠束的尺寸更大，水合半徑可達100 nm以上，降低了組織穿透性。而且共聚物中疏水鏈的分布和數(shù)量難以精確控制，影響了對疏水性化合物釋放的動力學的精確調節(jié)。在生物醫(yī)藥應用領域，具體地，在藥物遞送和化妝品相關的疏水性化合物包裹的應用中，常常需要根據使用條件和有效成分結構來靈活調節(jié)膠束的尺寸和穩(wěn)定性，使其同時具有高的生物相容性、組織穿透性、長效穩(wěn)定性和可控的釋放性能。在表面活性劑分子制備中，實現(xiàn)疏水性部分（即親油基團）和親水性部分（即親水基團）的數(shù)量和結構精確可調，是獲得具有廣泛實用性的膠束型載體的切實途徑。

發(fā)明內容