[發(fā)明專利]一種全硫代磷酸酯修飾的核酸適配體藥物偶聯(lián)物及其制備方法和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010537824.8
• 申請(qǐng)日: 2020-06-12
• 公開（公告）號(hào): CN111529714B
• 公開（公告）日: 2022-11-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 譚蔚泓;王雪強(qiáng);楊秋霞;符婷
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 湖南大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K47/54
• 分類號(hào): A61K47/54;A61K31/407;A61P35/00;C07H21/02;C07H1/00
• 代理公司: 上海光華專利事務(wù)所(普通合伙) 31219
• 代理人: 嚴(yán)晨;許亦琳

本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，特別是涉及一種全硫代磷酸酯修飾的核酸適配體藥物偶聯(lián)物及其制備方法和用途。本發(fā)明提供一種全硫代磷酸酯修飾的核酸適配體藥物偶聯(lián)物，包括藥物分子基團(tuán)和磷硫鍵取代的核酸適配體片段，所述藥物分子基團(tuán)選自絲裂霉素C基團(tuán)，所述藥物分子基團(tuán)與磷硫鍵取代的核酸適配體片段之間通過連接基團(tuán)連接。本發(fā)明所提供的全硫代磷酸酯修飾的核酸適配體藥物偶聯(lián)物不僅具有核酸適配體所有的優(yōu)點(diǎn)，通過對(duì)核酸適配體片段的磷酸骨架的硫代磷酸酯修飾，大大提高核酸適體?絲裂霉素C偶聯(lián)物抗酶切的能力，延長(zhǎng)其血液循環(huán)半衰期，在穩(wěn)定性提升的同時(shí)，保留了其原有的靶向性和特異性，具有良好的產(chǎn)業(yè)化前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，特別是涉及一種全硫代磷酸酯修飾的核酸適配體藥物偶聯(lián)物及其制備方法和用途。

背景技術(shù)

絲裂霉素(Mitomycin)為頭狀鏈霉菌的培養(yǎng)液中分離出的抗腫瘤抗生素，對(duì)多種實(shí)體瘤有效，能與DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)形成交聯(lián)，破壞DNA的結(jié)構(gòu)與功能，抑制增殖期DNA的復(fù)制，對(duì)增殖期中的細(xì)胞均有殺傷作用，同時(shí)也可作用、于靜止期的細(xì)胞，從而抑制腫瘤細(xì)胞，臨床適用于消化道癌，如胃癌、腸癌、肝癌及胰癌等。

核酸適體(Aptamer)是利用體外篩選技術(shù)——指數(shù)富集的配體系統(tǒng)進(jìn)化技術(shù)(Systematic evolution of ligands by exponential enrichment，SELEX)，從核酸分子文庫(kù)中得到的寡核苷酸片段，能夠特異性結(jié)合靶標(biāo)分子。與常用的靶向分子抗體相比，核酸適體篩選周期短，易于合成和修飾，制備成本低，穩(wěn)定性更強(qiáng)，靶標(biāo)范圍廣，毒性和免疫原性低，組織穿透性強(qiáng)，在腫瘤診療中具有更廣闊的應(yīng)用前景。除了用作抗腫瘤藥物以外，核酸適體更可以用作靶向分子，連接一些具有優(yōu)良抗腫瘤性能，但不具有靶向性的小分子抗腫瘤藥物，賦予其靶向能力，能特異性識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)的靶標(biāo)蛋白，將藥物運(yùn)送到腫瘤部位，從而實(shí)現(xiàn)藥物精準(zhǔn)釋放，提高抗腫瘤藥效，降低對(duì)正常組織的毒副作用。

但在實(shí)際應(yīng)用中，核酸適體存在著一系列棘手問題。其中最重要的是它的體內(nèi)不穩(wěn)定性。裸露的天然核酸在血液循環(huán)中容易被體內(nèi)各種核酸酶識(shí)別酶切，從而在未到達(dá)靶向病變部位時(shí)就可能已被降解，導(dǎo)致其功效大大降低。為了解決這一問題，研究者們采取各種對(duì)核酸的修飾方法來保護(hù)其不被酶切。其中最常見的就是對(duì)核酸進(jìn)行化學(xué)修飾，比如對(duì)核酸骨架的化學(xué)修飾，糖環(huán)的化學(xué)修飾以及對(duì)堿基的化學(xué)修飾。

發(fā)明內(nèi)容

鑒于以上所述現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，本發(fā)明的目的在于提供一種全硫代磷酸酯修飾的核酸適配體藥物偶聯(lián)物及其制備方法和用途，用于解決現(xiàn)有技術(shù)中的問題。

為實(shí)現(xiàn)上述目的及其他相關(guān)目的，本發(fā)明一方面提供一種全硫代磷酸酯修飾的核酸適配體藥物偶聯(lián)物，包括藥物分子基團(tuán)和磷硫鍵取代的核酸適配體片段，所述藥物分子基團(tuán)選自絲裂霉素C基團(tuán)，所述藥物分子基團(tuán)與磷硫鍵取代的核酸適配體片段之間通過連接基團(tuán)連接。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，所述藥物分子基團(tuán)的結(jié)構(gòu)式如下所示：

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，所述磷硫鍵取代的核酸適配體片段具體為核酸適配體片段中的磷氧鍵被磷硫鍵取代。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，所述核酸適配體片段的多核苷酸序列包括如SEQ IDNO.1所示的序列。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，所述磷硫鍵取代的核酸適配體片段5’端與連接基團(tuán)之間通過-S-S-鍵連接。

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，所述連接基團(tuán)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：

在本發(fā)明一些實(shí)施方式中，所述磷硫鍵取代的核酸適配體藥物偶聯(lián)物的結(jié)構(gòu)式如下所示：