[發明專利]作為RSK抑制劑的嘧啶并惡嗪衍生物及其應用

在審

• 申請號: 202010537618.7
• 申請日: 2020-06-12
• 公開（公告）號: CN113801139A
• 公開（公告）日: 2021-12-17
• 發明（設計）人: 李洪林;李詩良;徐玉芳;趙振江;袁媛;蔣磊
• 申請（專利權）人: 華東理工大學
• 主分類號: C07D498/04
• 分類號: C07D498/04;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司 31266
• 代理人: 崔佳佳;馬莉華

本發明涉及作為RSK抑制劑的嘧啶并惡嗪衍生物及其應用。具體而言，本發明涉及式I所示化合物、含有式I化合物的藥物組合物及所述化合物在制備治療RSK相關疾病或抑制RSK蛋白激酶的藥物中的用途。

技術領域

本發明涉及藥物化學領域；具體地說，本發明涉及新型的嘧啶并惡嗪衍生物，其合成方法及其作為RSK抑制劑在治療腫瘤相關疾病的藥物中的應用。

背景技術

心血管疾病、癌癥、呼吸系統疾病以及糖尿病這四種疾病類型是非傳染性疾病(NCDs)的主要組成成分。目前人類死亡的主要原因是非傳染性疾病，且由非傳染性疾病中的心血管疾病導致人類死亡的人數最多，而癌癥是關系人類生存的第二大致死原因。傳統治療癌癥的手段主要有三種：手術、放療和化療。近年來，隨著科學技術的發展，靶向治療和免疫療法也逐步成為治療癌癥的有效手段。靶向治療主要是小分子藥物或單克隆抗體治療，它們通過干擾特定的蛋白質來控制腫瘤細胞在體內生長和擴散，從而治療癌癥。隨著科研人員對癌癥相關蛋白了解的越來越多，設計靶向這些蛋白的小分子藥物進行癌癥治療也變得越來越有希望。

Ras-MAPK信號通路參與調節多種癌癥類型，RSK作為其最下游的效應因子，它的異常表達和活性與多種疾病的發生和發展有關。Ras-MAPK信號通路在生長因子、有絲分裂原激素和神經遞質刺激下被激活。細胞表面受體激活導致Tyr激酶自身磷酸化增強，并產生生長因子受體結合蛋白-2(GRB2)的對接位點，其將受體連接到無血清的鳥嘌呤核苷酸交換因子(SOS)。SOS催化GTP結合到Ras。GTP結合Ras并激活其效應物Raf激酶。Raf磷酸化并激活MAPK和細胞外信號調節激酶(MEK1/2)。核糖體S6激酶(RSK)直接由ERK1/2和3-磷酸肌醇依賴性激酶-1(PDK1)磷酸化并激活。活化的RSK仍然是膜相關的，游離于細胞質中，或轉運到細胞核中，介導細胞的分化、增殖、存活及原癌基因的轉化等。Ras信號轉導通路具有促進細胞增殖和保護細胞免受凋亡的作用，對人類腫瘤的發生、發展及生物學行為的維持具有重要的意義。

p90核糖體S6蛋白激酶(ribosomal S6 kinase，RSK)是在組織中廣泛表達的絲氨酸/蘇氨酸激酶家族成員，作為Ras信號轉導通路下游的重要調控因子，在腫瘤的發生和發展中起重要作用。在哺乳動物中，其有四個亞型，RSK1、RSK2、RSK3和RSK4。四個亞型均有兩個功能不同的激酶結構域：N端激酶結構域(N-terminal kinase domain,NTKD)和C端激酶結構域(C-terminal kinase domain,CTKD)以及一個連接區(linker)。在C末端尾部包含特異性的細胞外信號調節激酶(Extracellular signal regulated kinase，ERK)結合部位，該部位與ERK結合后使RSK進一步處于ERK的調控之下。

目前臨床上還沒有靶向RSK的藥物，在研的RSK小分子抑制劑主要包括兩類，一類是RSK2選擇性抑制劑包括SL0101、CMK等，另一類是RSK的泛抑制劑包括BID-1870、FMK、LJH308、LJH685等，這些小分子抑制劑均為進入臨床研究。

因此，研究開發靶向RSK的藥物具有重大的臨床意義和應用前景。

發明內容

本發明的目的是提供嘧啶并惡嗪衍生物作為RSK抑制劑。

本發明的另一目的是提供包含上述化合物的藥物組合物。

本發明還有一目的是提供上述化合物在制備治療RSK相關疾病或抑制RSK蛋白激酶的藥物中的用途。

在第一方面，本發明提供通式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽：