[發明專利]香草木寧堿在制備破骨細胞分化抑制劑中的應用

有效

• 申請號: 202010536342.0
• 申請日: 2020-06-12
• 公開（公告）號: CN111494374B
• 公開（公告）日: 2021-08-03
• 發明（設計）人: 劉志紅;黃丹娥;徐峻;謝黎煒;顧瓊;鄭雙佳;許國煥;韓木蘭
• 申請（專利權）人: 廣東省微生物研究所（廣東省微生物分析檢測中心）;中山大學
• 主分類號: A61K31/4355
• 分類號: A61K31/4355;A61P19/10
• 代理公司: 廣州科粵專利商標代理有限公司 44001
• 代理人: 劉明星;朱聰聰

本發明公開了香草木寧堿在制備破骨細胞分化抑制劑中的應用。香草木寧堿在制備破骨細胞分化抑制劑中的應用，所述的香草木寧堿，其結構式如式1所示。本發明通過試驗發現，香草木寧堿對破骨細胞的分化具有直接而顯著地抑制作用，因此可以作為破骨細胞分化抑制劑類藥物，用于治療破骨細胞分化引起的各類疾病，如骨質疏松癥。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，具體涉及香草木寧堿在制備破骨細胞分化抑制劑中的應用。

背景技術

骨質疏松是一種全身性骨代謝疾病，隨著人類壽命的延長以及人口老齡化速度的加快，骨質疏松癥發病率逐年升高，已成為影響人們生活質量的重要慢性病之一，成為全球公共健康問題。據2014年美國骨礦鹽研究學會(ASBMR)年會上統計，骨質疏松性骨折是21世紀重要的慢性病之一，全球1/2的老年女性和1/3的老年男性將會發生骨質疏松性骨折。因此，開發有效的抗骨質疏松藥物對于提高人類特別是老年人生活質量，減輕社會經濟壓力具有重要意義。

骨質疏松癥是一種以骨量減少、骨組織微結構破壞、骨脆性增加和易于骨折為特征的代謝性骨病。目前抗骨質疏松藥物治療的作用機制主要分為兩大類：抗骨吸收和促進骨形成。抗骨吸收涉及的靶點或通路主要有OPG/RANKL/RANK信號通路、組織蛋白酶K、C-src激酶。促進骨形成的相關靶點或通路有Wnt/β-catenin信號通路、骨形成蛋白、Activin信號通路以及甲狀旁腺激素PTH。目前臨床上抗骨吸收藥物主要有雙膦酸鹽類(阿侖膦酸鈉、伊班膦酸鈉等)，雌激素受體調節劑(雷洛昔芬)，RANKL抑制劑(地諾單抗)，組織蛋白酶K抑制劑(奧當卡替)，src激酶抑制劑(Saracatinib)。促骨形成的藥物主要有甲狀旁腺激素類似物(特立帕肽PTH1-34)，Wnt信號通路調控劑(AMG785、BHQ880)等。這些藥物雖然能在一定程度上提高骨質疏松患者的骨密度，但是不能顯著降低非典型性骨折的風險，同時存在各種副作用，如雙膦酸鹽類藥物會引起下頜骨壞死，雷洛昔芬會引起靜脈栓塞。因此，我們亟需研究更有效、副作用更小的抗骨質疏松癥治療藥物。

OPG/RANKL/RANK信號系統被確認是骨代謝中一個重要的信號通路，RANKL(receptor activator of NFκB ligand)與破骨細胞前體細胞或破骨細胞表面上的RANK結合，促進破骨細胞的分化和激活，并抑制其凋亡；骨保護素(osteoprotegerin，OPG)阻止RANKL與RANK的結合，起負調節作用。RANKL和OPG比率的動態平衡在骨吸收中起重要的控制作用。OPG-RANKL-RANK信號系統的研究成果是骨分子生物上的一個里程碑，不僅闡明了OPG-RANKL-RANK信號系統與破骨細胞的發育、成熟之間的存在的多種信號偶聯，以及破骨細胞骨吸收與成功細胞成骨作用的偶聯失衡，而且為骨質疏松癥的發生機制奠定了一定的基礎，為骨質疏松癥的靶向治療開辟了新的思路。目前針對OPG-RANKL-RANK系統，美國安進公司已開發出單抗藥物地諾單抗，用于實體瘤骨轉移患者中骨骼相關事件的預防，現在也在研究用于治療骨質疏松癥。隨著OPG-RANKL-RANK晶體結構的解析，靶向OPG-RANKL-RANK抗骨質疏松的小分子多肽類藥物成為研究熱點。因此，靶向OPG-RANKL-RANK已被廣泛證實是抗骨質疏松治療的重要策略。

發明內容：

本發明的目的是提供香草木寧堿或其藥用鹽在制備破骨細胞分化抑制劑中的應用。

破骨細胞分化活性測試顯示化合物香草木寧堿可以劑量依賴抑制破骨細胞的成熟分化，IC50值為3.16μM。細胞毒性測試CC50為83.68μM。說明香草木寧堿具有很好的抑制活性，具有潛在開發抗骨質疏松藥物的價值。

因此，可以將化合物香草木寧堿，或其藥用鹽用于制備破骨細胞分化抑制劑：

所述的香草木寧堿，其結構式如式1所示：

所述的破骨細胞分化抑制劑為抗骨質疏松性藥物。

所述的破骨細胞分化抑制劑為口服劑型或外用劑型。