[發(fā)明專利]一種嵌合抗原受體及其用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010535848.X
• 申請日: 2020-06-12
• 公開（公告）號: CN112500492B
• 公開（公告）日: 2023-08-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 許琛琦;周秋萍;吳微;何星;孫赫
• 申請（專利權(quán)）人: 中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心
• 主分類號: C07K19/00
• 分類號: C07K19/00;C12N15/62;C12N15/867;C12N5/10;A61K39/00;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 上海光華專利事務(wù)所(普通合伙) 31219
• 代理人: 朱凌嬌;許亦琳

本發(fā)明提供一種嵌合抗原受體，包括：依次連接的胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域；所述胞外結(jié)構(gòu)域包括抗原識別區(qū)和鉸鏈區(qū)；所述胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域與跨膜結(jié)構(gòu)域相連的一端連接有CD3ε胞內(nèi)區(qū)。本發(fā)明的嵌合抗原受體在B細(xì)胞白血病淋巴瘤治療中可進(jìn)一步提高B細(xì)胞白血病淋巴瘤的治療效果，同時(shí)因其下調(diào)自身細(xì)胞因子來降低巨噬細(xì)胞單核細(xì)胞活化產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，從而可早期預(yù)防細(xì)胞因子風(fēng)暴及降低神經(jīng)毒性的風(fēng)險(xiǎn)。在mesothelin陽性的腫瘤治療中進(jìn)一步提高mesothelin高表達(dá)的實(shí)體瘤治療效果，同時(shí)可早期預(yù)防細(xì)胞因子風(fēng)暴及降低神經(jīng)毒性的風(fēng)險(xiǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及嵌合抗原受體領(lǐng)域，具體涉及一種嵌合抗原受體及其用途。

背景技術(shù)

嵌合抗原受體簡稱CAR(chimeric?antigen?receptor)，搭載針對特定腫瘤抗原CAR的T細(xì)胞稱為CAR-T細(xì)胞。CAR-T療法在腫瘤的治療中應(yīng)用廣泛，但仍然存在諸多局限，例如在臨床上治療白血病和實(shí)體瘤所遇到的細(xì)胞因子風(fēng)暴、神經(jīng)毒性安全性問題和療效有待提高的問題，尤其是實(shí)體瘤免疫治療的應(yīng)用。

目前解決細(xì)胞因子風(fēng)暴(CRS)和神經(jīng)毒性(NT)的方法均存在局限性：臨床上目前主要是FDA批準(zhǔn)的用羅氏的Actemra(tocilizumab，IL-6R單抗)管理CRS，tocilizumab首次被美國FDA批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療，可阻斷這些細(xì)胞因子所介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。缺點(diǎn)是會使病人體內(nèi)血液中的IL-6水平升高，高濃度IL-6可通過血腦屏障可以誘發(fā)神經(jīng)毒性；②IL-1抑制劑：2018年5月，來自意大利圣拉菲爾醫(yī)院-圣拉菲爾科學(xué)研究所和MSKCC(Memorial?Sloan?Kettering癌癥中心)的兩個(gè)研究團(tuán)隊(duì)的兩項(xiàng)獨(dú)立試驗(yàn)均證明了：CRS是由炎性分子IL-1引發(fā)的，在治療方案中加入IL-1受體拮抗劑Kineret(anakinra，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物)通過競爭抑制IL-1，能夠有效控制CRS，因其具有血腦屏障穿透能力，也可控制神經(jīng)毒性；局限性：tocilizumab和anakinra都不是從早期干預(yù)預(yù)防細(xì)胞CRS/NS,而是屬于應(yīng)急措施，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)救不及時(shí)會存在致命的風(fēng)險(xiǎn)。而目前還不清楚早期干預(yù)發(fā)生副作用的最佳方案是什么。

設(shè)計(jì)一款針對CAR結(jié)構(gòu)本身的改造是更優(yōu)化的方案。

發(fā)明內(nèi)容

鑒于以上所述現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，本發(fā)明的目的在于提供一種嵌合抗原受體及其用途。

為實(shí)現(xiàn)上述目的及其他相關(guān)目的，本發(fā)明第一方面提供一種嵌合抗原受體。包括：

依次連接的胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域；

所述胞外結(jié)構(gòu)域包括抗原識別區(qū)和鉸鏈區(qū)；

所述胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域與跨膜結(jié)構(gòu)域相連的一端連接有CD3ε胞內(nèi)區(qū)。

本發(fā)明第二方面提供一種多核苷酸序列，該多核苷酸序列選自：

(1)編碼權(quán)利要求前述的嵌合抗原受體的多核苷酸序列；和

(2)(1)所述多核苷酸序列的互補(bǔ)序列；

本發(fā)明第三方面提供一種核酸構(gòu)建物，所述核酸構(gòu)建物含有前述多核苷酸序列；

優(yōu)選的，所述核酸構(gòu)建物為載體；

更優(yōu)選的，所述核酸構(gòu)建物為慢病毒載體含有復(fù)制起始位點(diǎn)、3’LTR、5’LTR前述的多核苷酸序列。

本發(fā)明第四方面提供慢病毒載體系統(tǒng)，所述慢病毒載體系統(tǒng)含有前述的核酸構(gòu)建物及慢病毒載體輔助成分。

本發(fā)明第五方面提供一種基因修飾的T細(xì)胞或含該基因修飾的T細(xì)胞的藥物組合物，其特征在于，所述細(xì)胞含有前述多核苷酸序列，或含有前述核酸構(gòu)建物，或感染了前述慢病毒載體系統(tǒng)。