[發明專利]一種氨氯地平中間體的制備方法

有效

• 申請號: 202010534522.5
• 申請日: 2020-06-12
• 公開（公告）號: CN111620806B
• 公開（公告）日: 2021-05-11
• 發明（設計）人: 史衛明
• 申請（專利權）人: 常州瑞明藥業有限公司
• 主分類號: C07D209/48
• 分類號: C07D209/48
• 代理公司: 北京高沃律師事務所 11569
• 代理人: 馬小星

本發明提供了一種氨氯地平中間體的制備方法，屬于原料藥合成技術領域。本發明將化合物1(2?(2?(2?羥基乙氧基)乙基)異吲哚啉?1,3?二酮)、N?O自由基催化劑、金屬鹽催化劑和第一有機溶劑混合，在氧化劑作用下進行氧化反應，得到化合物2；所述氧化劑為空氣或氧氣；將化合物2、酰氯化試劑和第二有機溶劑混合，進行酰氯化反應，得到化合物3；將化合物3、丙二酸單甲酯單鉀鹽、叔胺和第三有機溶劑混合，進行C??；磻玫桨甭鹊仄街虚g體。本發明提供的方法原料價廉易得，三廢污染少，工藝安全性高，操作簡便，易于工業化生產。

技術領域

本發明涉及原料藥合成技術領域，具體涉及一種氨氯地平中間體的制備方法。

背景技術

氨氯地平為鈣離子通道阻斷劑，常用其苯磺酸鹽作為原料藥，具有降壓作用，同時可用于心絞痛，臨床上多用于輕度高血壓的治療。

4-(2-(1,3-二氧雜異吲哚啉-2-基)乙氧基)-3-氧雜丁酸乙酯(記為化合物4)是氨氯地平合成路線中的關鍵中間體，目前文獻報道的方法有如下兩類：

一、NaH路線：文獻(Journal of Medicinal Chemistry,1986,29(9),1696-702)報道以2-(2-羥乙基)異吲哚啉-1,3-二酮在NaH存在條件下與4-氯-3-氧代丁酸乙酯反應生成目標產物4-(2-(1,3-二氧雜異吲哚啉-2-基)乙氧基)-3-氧雜丁酸乙酯(化合物4)，具體反應式如下：

該路線的明顯缺陷是使用高危險性試劑NaH，NaH在接觸空氣尤其是潮濕空氣的情況下，非常容易著火。因此，當大規模工業化生產時有很大的安全隱患，國內外使用此路線的廠家一般只選擇1000L或更小的反應釜，且在陰雨天氣停止生產，嚴重制約產能的提升，導致單位產品的車間成本居高不下。此外，反應結束淬滅過程會產生大量氫氣，且放出大量的熱，稍有不慎即會引發安全事故。該路線的另一缺陷是原料4-氯-3-氧代丁酸乙酯價格昂貴，且純度常難以保證，反應后所得產物往往需要多次純化才能保證最終產品氨氯地平的純度，從而降低了純品收率，增加了三廢，提高了生產成本。

二、非NaH路線：韓國專利KP2011006795報道了制備2-(2-(1,3-二氧雜異吲哚啉-2-基)乙氧基)乙酸(記為化合物2)的方法，以2-(2-(2-羥基乙氧基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(記為化合物1)為原料，在2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(TEMPO)催化下以次氯酸鈉為氧化劑制備得到產物2-(2-(1,3-二氧雜異吲哚啉-2-基)乙氧基)乙酸，具體反應式如下：

美國專利US6562983報道了不使用NaH制備4-(2-(1,3-二氧雜異吲哚啉-2-基)乙氧基)-3-氧雜丁酸乙酯(化合物4)的方法，2-(2-(1,3-二氧雜異吲哚啉-2-基)乙氧基)乙酸(化合物2)經由常規方法制備得到2-(2-(1,3-二氧雜異吲哚啉-2-基)乙氧基)乙酰氯(記為化合物3)，其再與2,2-二甲基-1,3-二氧六環-4,6-二酮(麥氏酸)反應，得到相應縮合產物，再用乙醇回流得到目標產物4-(2-(1,3-二氧雜異吲哚啉-2-基)乙氧基)-3-氧雜丁酸乙酯(化合物4)，具體反應式如下：

該路線的缺點是，在制備2-(2-(1,3-二氧雜異吲哚啉-2-基)乙氧基)乙酸(化合物2)時不可避免地產生大量含氯離子的廢水，帶來很大的環保壓力。而且制備目標產物時利用到麥氏酸，價格昂貴；尤其是需要通過乙醇回流得到目標產物，工藝流程復雜，過量的乙醇與副產物丙酮(未在反應式中體現)混合物增加了溶劑的回收分離成本，也增加了后處理廢水中的COD。