[發(fā)明專利]一步法制備具有反式稠合多聚環(huán)醚骨架結(jié)構(gòu)的聚醚的方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 202010532858.8
• 申請日: 2020-06-12
• 公開（公告）號: CN113801128A
• 公開（公告）日: 2021-12-17
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 渠瑾;李風興
• 申請（專利權(quán)）人: 南開大學
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04;C07D493/14;C07D493/22
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本發(fā)明提供一種一步法制備具有反式稠合多聚環(huán)醚骨架的聚醚的合成方法。以長鏈的同手性多環(huán)氧化合物為原料，經(jīng)一步分子內(nèi)endo，endo?選擇性串聯(lián)環(huán)氧開環(huán)環(huán)化反應(yīng)，合成數(shù)量為2?5個環(huán)的具有反式稠合多聚環(huán)醚骨架的聚醚，聚醚分子中的每個環(huán)醚可為六元環(huán)醚、七元環(huán)醚、八元環(huán)醚。其中反式稠合的多聚環(huán)醚是50多種海洋聚醚毒素分子中共有的骨架結(jié)構(gòu)，因而，本發(fā)明為具有反式稠合多聚環(huán)醚骨架的聚醚的工業(yè)合成提供一個新的可能途徑，社會效益和經(jīng)濟效益顯著。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種一步法制備具有反式稠合多聚環(huán)醚骨架結(jié)構(gòu)的聚醚的方法。

背景技術(shù)

1981年，第一個海洋藻類產(chǎn)生的海洋聚醚毒素短裸甲藻毒素B(brevetoxin B)的結(jié)構(gòu)被確定為具有11個反式稠合的環(huán)醚的聚醚類化合物(J.Am.Chem.Soc.1981，103，pp6773-6775)，在這之后的若干年中，科學家又陸續(xù)從海洋藻類中發(fā)現(xiàn)了50多個海洋聚醚毒素。對這些海洋聚醚毒素的結(jié)構(gòu)鑒定表明這些化合物分子內(nèi)都具有相類似的反式稠合的多聚環(huán)醚骨架結(jié)構(gòu)，即分子中含有多個以trans-syn-trans相對立體構(gòu)型稠合而成的環(huán)醚(環(huán)醚的大小為五元環(huán)醚、六元環(huán)醚、七元環(huán)醚、八元環(huán)醚、九元環(huán)醚)，由于含有多個稠合的環(huán)醚，海洋聚醚毒素的分子骨架呈梯子形狀，故又名梯形稠聚醚毒素。下式列出的是典型的海洋聚醚毒素短裸甲藻毒素B(brevetoxin B)、hemibrevetoxin B、brevenal、短裸甲藻毒素A(brevetoxin A)、雪卡毒素3C(ciguatoxin 3C)的化學結(jié)構(gòu)式(Chem.Rev.1993，93，pp1897-1909)。

海洋藻類產(chǎn)生的海洋聚醚毒素一般都具有極強的神經(jīng)毒性，當海洋藻類病態(tài)地大量繁殖時，其所產(chǎn)生的海洋聚醚毒素可導(dǎo)致海洋生物大量死亡。海洋聚醚毒素也可通過食物鏈的傳遞富集在魚蝦或貝類體內(nèi)，若被污染的魚蝦或貝類被人類不慎食用就會引起中毒反應(yīng)，嚴重時可導(dǎo)致死亡(Toxicon 2001，39，pp 97-106)。但是也有一些海洋聚醚毒素具有可以開發(fā)為藥物的生物活性(Chem.Res.Toxicol.2004，17，pp 1251-1257)，研究表明由海洋藻類腰鞭毛藻 (karenia brevis)產(chǎn)生的海洋聚醚brevenal本身沒有神經(jīng)毒性，但具有改善囊腫性纖維化病 (cystic fibrosis)的生物活性(Science 2007，316，pp 1561-1562)，囊腫性纖維化病是一種遺傳性的肺部疾病，患者的肺部會反復(fù)受到細菌感染，全世界有7萬多名患有囊腫性纖維化病的患者，目前尚未找到有效的治療方法。2018年，brevenal被美國FDA批準作為孤兒藥進入治療囊腫性纖維化病的一期臨床實驗。近期對brevenal的研究表明，brevenal對其他慢性肺部疾病也有潛在的治療作用(Mar.Drugs2019，17，pp 184)。對brevenal的研究還表明 brevenal還可以競爭性地結(jié)合短裸甲藻毒素和雪卡毒素在人體內(nèi)的蛋白受體，從而可以減輕短裸甲藻毒素和雪卡毒素造成的中毒反應(yīng)(Cell.Mol.Neurobiol.2004，24，pp 553-563)。