[發(fā)明專利]伏立康唑外用制劑及其制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010532576.8
• 申請(qǐng)日: 2020-06-12
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111658601A
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-09-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 朱逸凡;范敏華;陸平;張思炎;周麗娟
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江普利藥業(yè)有限公司;海南普利制藥股份有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/06
• 分類號(hào): A61K9/06;A61K31/506;A61K47/14;A61K47/06;A61P31/10
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

本發(fā)明涉及抗真菌類藥物制劑，尤其涉及伏立康唑外用制劑及其制備方法。本發(fā)明伏立康唑外用制劑，至少包括伏立康唑、基質(zhì)材料和增溶劑，其中所述的增溶劑是異丙酯類或羥類溶劑。本發(fā)明伏立康唑外用制劑，提供了伏立康唑外用抗真菌的劑型，能更有效針對(duì)患處，而且解決了伏立康唑外用制劑制備過(guò)程中伏立康唑穩(wěn)定性差，尤其在有水狀態(tài)下，伏立康唑易水解經(jīng)過(guò)逆醇醛反應(yīng)產(chǎn)物重組，生成非活性的異構(gòu)體雜質(zhì)。本發(fā)明在研究中發(fā)現(xiàn)伏立康唑在酯類和烷烴類輔料中具有良好的溶解度與穩(wěn)定性，尤其在加入異丙酯類和羥類溶劑后，效果明顯。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及抗真菌類藥物制劑，尤其涉及伏立康唑外用制劑及其制備方法。

背景技術(shù)

伏立康唑化學(xué)名為：(2R,3S)-2-(2,4-difluorophenyl)-3-(5-fluoro-4-pyrimidinyl)-1-(1H-1,2,4triazol-1-yl)-2-butanol，分子式為：C₁₆H₁₄F₃N₅O分子量為：349.3。

伏立康唑?yàn)榈诙蝾惪拐婢幬铮朔说谝淮拐婢帲绶颠颉⒁燎颠蚩咕V不夠廣、生物利用度低及耐藥性問(wèn)題。用于治療成人及2周歲以上兒童的侵襲性曲霉病、非中性粒細(xì)胞減少癥和其他深層組織念珠菌感染中的念珠菌血癥、食管念珠菌病，以及由尖端賽多孢子菌和鐮刀菌屬(包括腐皮鐮刀菌)引起的嚴(yán)重真菌感染。

皮膚真菌感染臨床上根據(jù)其感染部位可分為淺表真菌病(感染部位限于角質(zhì)層、毛發(fā)、指甲)、皮下真菌病(真皮及皮下組織的感染)及系統(tǒng)性真菌病(又稱為侵襲性真菌病)。淺表真菌病以外用制劑為主，常用藥物包括：酮康唑、環(huán)吡酮和特比萘芬等外用制劑，其中以酮康唑?yàn)榇淼倪溥蝾愃幬镎急茸畲蟆Ｓ捎谕颠蚋味拘暂^大，其口服給藥劑型在歐洲、澳大利亞和中國(guó)相繼停止使用。2017年中國(guó)將酮康唑相關(guān)非處方藥如洗劑、軟膏調(diào)出非處方藥目錄實(shí)施處方監(jiān)測(cè)管理。

伏立康唑已上市劑型包括用于靜脈給藥的凍干粉針、口服給藥的片劑和干混懸劑，商品名為：Vefend。伏立康唑?yàn)榉颠蜓苌铮淇咕V更廣，對(duì)曲霉屬具有殺菌作用；對(duì)念珠菌屬、賽多孢霉屬和鐮刀菌屬有抗菌活性；對(duì)隱球菌屬、雙相真菌等也有很好的抗菌活性。Carrillo-Munoz et.al.的研究表明：伏立康唑念珠菌、白色念珠菌、假絲酵母等引起灰指甲的真菌體外抑菌活性好于特比奈芬、伊曲康唑。Bueno J G et.al^[3]測(cè)定了伏立康唑?qū)σ鸺渍婢〉钠つw真菌(如紅毛滴蟲(chóng)、趾間滴蟲(chóng)等)的抑菌活性，其MIC幾何平均值為0.037-0.107g/mL，抑菌活性較好。其研究也表明：伏立康唑?qū)ζ渌嚓P(guān)的皮膚真菌也有較高的抗真菌活性。Muangkaew W et.al.對(duì)臨床常見(jiàn)皮膚病的真菌(包括：毛癬菌、紅毛癬菌、孢子菌等)，分別用不同抗真菌藥對(duì)其進(jìn)行體外抑菌試驗(yàn)。結(jié)果表明：伏立康唑?qū)δ钪榫囊志Ч麅?yōu)于氟康唑、伊曲康唑和特比奈芬。

伏立康唑口服和注射劑在臨床上應(yīng)用時(shí)間較長(zhǎng)，安全性優(yōu)于以酮康唑代表的咪唑類抗真菌藥。體外抑菌活性試驗(yàn)表明：其對(duì)引皮膚感染的真菌具有較好的抑菌活性，可能是治療頑固性感染(如甲癬)或免疫缺陷患者皮膚真菌感染的安全、有效手段。對(duì)于淺表性真菌感染口服或注射劑伏立康唑不容易直接針對(duì)患處，如果伏立康唑制備成外用制劑則可直接針對(duì)患處，能更有效進(jìn)行治療。

但是，伏立康唑穩(wěn)定性較差，尤其是在水溶液狀態(tài)下，伏立康唑易于水解，經(jīng)過(guò)逆醇醛反應(yīng)產(chǎn)物重組，生成非活性的異構(gòu)體雜質(zhì)。因此，伏立康唑很難制備成有長(zhǎng)期穩(wěn)定的含水的軟膏、注射液、滴眼液。此外，伏立康唑logD為1.8，為半極性化合物，其溶解性較差，在水溶液中的溶解度僅為0.65mg/ml，而且無(wú)法通過(guò)常規(guī)增溶方法，如油、表面活性劑或與水混溶的共溶劑進(jìn)行增溶。

發(fā)明內(nèi)容