[發(fā)明專利]治療髓性白血病的表觀遺傳因子和靶向CD33與CD3的雙特異性化合物的組合

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010532460.4
• 申請日: 2014-09-15
• 公開（公告）號: CN111888474A
• 公開（公告）日: 2020-11-06
• 發(fā)明（設計）人: R·B·沃爾特;M·薩布克利韋;C·克魯普卡
• 申請（專利權）人: 安進股份有限公司;安進研發(fā)（慕尼黑）股份有限公司
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K39/395;A61K31/4045;A61P35/02;C07K16/46
• 代理公司: 北京瑞恒信達知識產(chǎn)權代理事務所(普通合伙) 11382
• 代理人: 曹津燕;張偉

1.一種包含CD33靶向化合物和至少一種表觀遺傳因子的藥物組合物，其中：

(a)所述CD33靶向化合物是雙特異性構建體，其包含特異性結合至CD33的第一結合結構域和特異性結合至CD3的第二結合結構域；和

(b)所述至少一種表觀遺傳因子選自組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑、DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMT)I抑制劑、羥基脲、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶(HMT)抑制劑和ATRA(全反式視黃酸)。

2.根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其中所述至少一種表觀遺傳因子選自

(a)組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑，其選自帕比司他、伏立諾他、羅米地辛、N-乙酰地那林、belinostat、givinostat、恩替諾特、mocetinostat、EVP-0334、SRT501、CUDC-101、Quisinostat、abexinostat、LAQ824和丙戊酸；

(b)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMT)I抑制劑，其選自5-氮雜胞苷、地西他濱、肼苯噠嗪、zebularine、普魯卡因酰胺、(-)-沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯、MG98、RG108和SGI-110；和

(c)組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶(HMT)抑制劑，其選自LSD1(KDM1A)去甲基化酶抑制劑和毛殼素。

3.根據(jù)權利要求1或2所述的藥物組合物，其中

(a)所述表觀遺傳因子在所述CD33靶向化合物的施用前施用；

(b)所述表觀遺傳因子在所述CD33靶向化合物的施用后施用；或者

(c)所述表觀遺傳因子和所述CD33靶向化合物同時施用。

4.根據(jù)權利要求1至3中任一項所述的藥物組合物，其中所述表觀遺傳因子的第一劑量在所述CD33靶向化合物的施用開始前施用。

5.根據(jù)權利要求4所述的藥物組合物，其中在所述CD33靶向化合物的施用期間繼續(xù)所述表觀遺傳因子的施用。

6.根據(jù)權利要求1至5中任一項所述的藥物組合物，其中所述雙特異性構建體是雙特異性抗體構建體。

7.根據(jù)權利要求6所述的藥物組合物，其中所述雙特異性抗體構建體是雙特異性單鏈抗體構建體。

8.根據(jù)權利要求6或7所述的藥物組合物，其中所述雙特異性抗體構建體結合至人和獼猴CD3與人和獼猴CD33。

9.根據(jù)權利要求6至8中任一項所述的藥物組合物，其中所述雙特異性抗體構建體包含

·第一結合結構域，其特異性結合至CD33并包含具有如在SEQ ID NO：6、24、42、60、78、96、114和132中描述的氨基酸序列的VL鏈和具有如在SEQ ID NO：1、19、37、55、73、91、109和127中描述的氨基酸序列的VH鏈；和

·第二結合結構域，其特異性結合至CD3并包含具有如在SEQ ID NO：154、157、160、163、166、169和172中描述的氨基酸序列的VL鏈和具有如在SEQ ID NO：155、158、161、164、167、170和173中描述的氨基酸序列的VH鏈。

10.根據(jù)權利要求9所述的藥物組合物，其中所述雙特異性抗體構建體包含如在SEQ IDNOs：13、15、17、31、33、35、49、51、53、67、69、71、85、87、89、103、105、107、121、123、125、139、141、143、148、150、152、215、217、219、221、223、225和227的任一個中描述的氨基酸序列。

11.根據(jù)權利要求1至10中任一項所述的藥物組合物，其用于治療髓性白血病。