[發明專利]藤黃綠膿菌素和自噬抑制劑的藥物組合物及用途

在審

• 申請號: 202010531709.X
• 申請日: 2020-06-11
• 公開（公告）號: CN113797339A
• 公開（公告）日: 2021-12-17
• 發明（設計）人: 錢忠明;包勇
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/40;A61K31/52;A61K31/4706;A61P35/00
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

本發明屬于生物醫藥領域，涉及用于治療腫瘤等疾病的藥物組合物，具體涉及藤黃綠膿菌素和自噬抑制劑的藥物組合。本發明的一種藥物組合包括藤黃綠膿菌素和自噬抑制劑。經實驗，結果表明，該藥物組合通過聯合用藥可以顯著抑制癌細胞的生長，并且具有明顯的協同作用，相對于藤黃綠膿菌素單用具有更強的抑制腫瘤的效果。本發明為臨床的腫瘤治療提供新的治療干預方案，具有良好的臨床應用前景。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，涉及用于治療腫瘤等疾病的藥物組合物，具體涉及藤黃綠膿菌素(Pyoluteorin)和自噬抑制劑的聯合用藥物，以及該藥物組合物的藥用用途。

背景技術

現有技術公開了腫瘤以細胞的無限增殖為特點，是目前全世界人類健康的巨大威脅。例如，胰腺癌是世界上最具侵襲性的人類癌癥之一。盡管在過去的幾十年里已經取得了顯著的進展，胰腺癌的治療情況并沒有太大的改變，5年總體生存率仍然低于6％。目前胰腺癌的一線治療方案仍然以化療藥物吉西他濱為主。然而，吉西他濱往往會引起耐藥性和副作用，因此開發新的更有效的抗胰腺癌藥物迫在眉睫。

近年的研究發現，免疫在腫瘤的發生發展中起著重要作用。自噬是一個進化上保守的生理過程，其通過降解錯誤折疊的蛋白質和受損的細胞器，從而在外界應激下維持自身的穩態并維護機體能量供給的平衡。

藤黃綠膿菌素(Pyoluteorin)是從熒光假單胞菌中分離出來的一種天然的次級細菌代謝產物，目前對該化合物的研究主要集中在其抗菌和抗真菌活性方面。然而，其抗腫瘤活性卻鮮有報道。近期研究表明，藤黃綠膿菌素能夠誘導三陰性乳腺癌細胞凋亡，預示著藤黃綠膿菌素在腫瘤治療中具有重要的作用。因此，探索藤黃綠膿菌素在腫瘤中的作用機制，構建新型的藤黃綠膿菌素的藥物組合，對于藤黃綠膿菌素的抗腫瘤方面的臨床推廣具有重要意義。

發明內容

本發明的目的是基于現有技術的現狀，提供一種用于治療腫瘤等疾病的藥物組合物，具體涉及一種藤黃綠膿菌素(Pyoluteorin)和自噬抑制劑的聯合用組合物及其新的藥用用途。

本發明基于下述研究結果構思：

研究過程中發現，鑒于藤黃綠膿菌素能夠誘導三陰性乳腺癌細胞凋亡，本申請的研究發現藤黃綠膿菌素能夠在胰腺癌細胞中明顯誘導細胞凋亡，同時，藤黃綠膿菌素還能夠誘導胰腺癌細胞自噬，其誘導的細胞自噬的具體機制是通過激活p-JNK通路促進Bcl-2的磷酸化，從而使得Bcl-2于Beclin1蛋白分離，促進Beclin1蛋白結合到Vps34復合物上，最終促進Vps34的活性以及自噬的發生。藤黃綠膿菌素誘導的細胞自噬能夠顯著抵抗其誘導的細胞凋亡作用。當藤黃綠膿菌素聯用自噬抑制劑后，顯著抑制了藤黃綠膿菌素誘導的細胞自噬，進一步增強了藤黃綠膿菌素誘導的細胞凋亡。對于胰腺癌細胞的殺傷作用得到了明顯的增加。

本發明提供了一種藥物組合物，所述的藥物組合物包括藤黃綠膿菌素和自噬抑制劑。

本發明的實施例表明，該藥物組合物采用聯合用藥可以顯著抑制胰腺癌細胞的生長，并且具有明顯的協同作用。藤黃綠膿菌素作為凋亡誘導劑和自噬抑制劑3-MA的藥物組合，可以應用于腫瘤特別是胰腺癌的治療。

本發明的藤黃綠膿菌素和自噬抑制的組合中，所述藤黃綠膿菌素為藤黃綠膿菌素及其結構類似和功能類似的衍生物。

本發明的聯合用藥中的藤黃綠膿菌素的結構式如圖1所示。

本發明的聯合用藥中的自噬抑制劑包括磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的抑制劑、氯喹、Thapsigargin(TG，毒胡蘿卜素)、巴弗洛霉素A1、去甲氯丙咪嗪(DCMI)、曲古抑菌素(TSA)、，苯基乙炔磺酰胺中的一種或幾種。

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的抑制劑包括：3-MA、Wortmannin(渥曼青霉素)和LY294002(CAS:154447-36-6)等。優選氯喹和3-MA。