[發明專利]一種基于錳基的腫瘤診療一體化納米材料、制備方法和應用

有效

• 申請號: 202010531483.3
• 申請日: 2020-06-11
• 公開（公告）號: CN111760036B
• 公開（公告）日: 2021-12-14
• 發明（設計）人: 胡紅杰;周曉璇;唐建斌;韓玉鑫
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: A61K49/18
• 分類號: A61K49/18;A61K49/14;A61K41/00;A61P35/00
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 沈金龍

本發明公開了一種基于錳基的腫瘤診療一體化納米材料、制備方法和應用。所述制備方法在水介質中加入白蛋白、金絲桃素和氯化錳，產物自組裝形成所述腫瘤診療一體化納米材料。本發明通過自組裝制備高效的錳基納米級大分子對比劑，具有弛豫效率較高，體內循環時間長、腎清除迅速、靶向性、生物兼容性高和毒副作用小等優點。本發明制得的納米材料在595nm具有較高光動力轉化效率，可以作為光敏劑應用到光動力治療中，另外借助磁共振技術監測腫瘤的位置、大小以及光治療劑在腫瘤組織中的富集情況，用于評價治療效果，實現磁共振成像介導的光動力治療診療一體化。

技術領域

本發明涉及磁共振成像介導的光動力治療診療一體化材料領域，特別是涉及一種基于錳基的腫瘤診療一體化納米材料、制備方法和應用。

背景技術

光動力治療(PDT)是一種無創、光激發的癌癥治療模式。參與PDT治療的要素有激發光、光敏劑和分子氧。在特定波長的光源激發下，可以選擇性地激活光敏劑，從而產生ROS，繼而出現細胞毒性、血管損傷和免疫調節，最終誘導癌細胞死亡。光敏劑是實現PDT必要的一部分，常見的有卟啉相關的大環化合物、非卟啉的大環化合物(如酞菁、卟吩、金絲桃素和吩噻嗪類等)，以及金屬衍生物(如TiO₂，W₁₈O₄₉等)。

PDT治療過程中，經成像技術輔助，光源可精準定位，避開正常組織，在腫瘤中選擇性滯留，精準產生和釋放ROS，從而實現腫瘤特異性PDT且副作用降到最低。因此，將光動力治療和成像技術有機結合在一起是十分必要的。

常規的腫瘤影像學檢查方法包括X線檢查(包括普放和造影)、超聲成像(US)、計算機斷層成像(CT)、正電子發射斷層成像(PET-CT)、磁共振成像(MRI)、熒光成像(FI)及光聲成像等。隨著影像診斷學飛速發展，憑借敏感而準確的檢測技術可以發現以前無法檢測到的腫瘤，使得癌癥的早期診斷成為可能，影像檢查已成為了臨床診斷和鑒別疾病的主要方法之一，在臨床工作中扮演了重要的角色。其中，MRI具有組織分辨率較高、無輻射等優勢，可顯示靶器官的形態學和功能，已廣泛用于疾病診斷和分期等領域[4]。但是，正常組織中微小或小腫瘤診斷，很大程度上依賴于對比劑的使用，據報道統計約50％的臨床MRI掃描需要對比劑(CA)來提高其敏感性和診斷準確性。因此，影像診斷學仍處于不斷發展中，需要不斷的改進設備，使CA得到優化和創新，以此來提高腫瘤的診斷效能。

目前臨床對比劑主要是順磁性金屬離子，其縱向弛豫率(R1)的高低呈濃度依賴性。釓離子(Gd³⁺)有較高的縱向弛豫功能，是目前最廣泛應用的對比劑。目前臨床已有的Gd3+小分子對比劑主要有大環類的Gd-DOTA，Gd-BT-DO3A，Gd-HP-DO3A等和非大環類的Gd-EOB-DTPA，Gd-BOPTA，Gd-DTPA等。此外，錳離子(Mn²⁺)和氧化鐵的化合物在臨床上也有使用，但主要集中在歐美國家。隨著醫療管理不斷優化、成像設備性能顯著提升和基礎科學持續發展，CAs的要求越來越高。但是現有小分子CAs的R1較低、體內循環時間短、缺乏靶向性等缺點。目前，因此越來越多的研究者致力于開發高R1、低毒性、具有腫瘤或組織靶向性的CA。大分子對比劑(mCAs)，指大分子與金屬螯合物(如Gd³⁺，Mn²⁺)。采用大分子載體可以提升現有臨床使用小分子CA的不足，同時載體的優勢可以增強mCAs的性能，如多功能性、生物響應性等。目前，錳基納米材料，主要是氧化錳納米，包括MnO₂、MnO、Mn₂O₃、Mn₃O₄和MnOx及其衍生物在生物成像、生物傳感、藥物/基因傳遞和腫瘤治療等方面有著廣泛的應用。錳基納米材料在生物成像方面的能力主要是依賴其與H⁺、過氧化氫(H₂O₂)、谷胱甘肽(GSH)等發生反應，從而在腫瘤微環境中降解，使靶部位Mn²⁺濃度升高，提高MRI成像能力。因此，錳基大分子對比劑具有很好的臨床醫用前景。