[發(fā)明專利]一種制備1’-取代碳核苷類似物中間體的方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010527928.0
• 申請(qǐng)日: 2020-06-11
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN111574523A
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-08-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 臧青民;陳榮;章燁雯;呂其壯;曾國(guó)芳;梁薇
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 玉林師范學(xué)院
• 主分類號(hào): C07D487/04
• 分類號(hào): C07D487/04;C07H15/18;C07H1/00
• 代理公司: 廣州海心聯(lián)合專利代理事務(wù)所(普通合伙) 44295
• 代理人: 王洪娟;馬赟齋

本發(fā)明公開(kāi)了一種制備1’?取代碳核苷類似物中間體的方法，屬于有機(jī)合成領(lǐng)域。本發(fā)明使用吡咯并[1，2?f][1，2，4]三嗪?4?胺在氯硅烷的保護(hù)下和堿性環(huán)境中，與取代基丁內(nèi)酯進(jìn)行反應(yīng)得到1’?取代碳核苷類似物中間體。本發(fā)明采用一步法直接合成堿基吡咯并[1，2?f][1，2，4]三嗪?4?胺的核糖苷化合物，此路線步驟少，操作簡(jiǎn)單，成本低，同時(shí)減少使用含鹵素試劑。本發(fā)明有效地縮短了反應(yīng)步驟，同時(shí)也減少了現(xiàn)有技術(shù)中鹵素的使用帶來(lái)的環(huán)境影響。同時(shí)本發(fā)明的1’?取代核苷類似物合成方法具有廣泛的底物適用性，有利于多種非天然核苷化合物的工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種制備1’-取代碳核苷類似物中間體的方法。

背景技術(shù)

堿基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺的核糖苷化合物具有廣泛的生物活性，已經(jīng)被證實(shí)對(duì)埃博拉病毒、呼吸道合胞病毒、亨德拉病毒、冠狀病毒等多種病毒有抑制作用。此類核苷化合物的結(jié)構(gòu)與天然核苷十分相似，無(wú)法被病毒識(shí)別，可以抑制病毒DNA多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶的活性并與核苷酸競(jìng)爭(zhēng)性摻入病毒DNA鏈中，從而終止或抑制病毒DNA鏈的延長(zhǎng)和合成，使病毒的復(fù)制受到抑制而發(fā)揮抗病毒作用。瑞德西韋是眾多吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺的核糖苷化合物之一，是一種廣譜的抗病毒化合物。2020年5月，美國(guó)和日本等國(guó)家通過(guò)特殊審批途徑批準(zhǔn)瑞德西韋(Remdesivir)作為新冠肺炎病毒(SARS-CoV-2)感染的治療藥物。除了對(duì)病毒有抑制作用，堿基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺的核糖苷化合物對(duì)癌癥等疾病也有較強(qiáng)的治療作用。

目前，堿基吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺的核糖苷的合成主要有兩種方法：

第一種方法如專利CN102596979A所記載：采用7-溴吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4胺為原料與2，3，4，5-位取代基丁內(nèi)酯反應(yīng)，如圖1所示。

第二種方法如CN105899216A中采用了7-碘吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺為原料與2，3，4，5-位取代基丁內(nèi)酯反應(yīng)，如圖2所示。

雖然上述兩種方法都成功的制備了1’-取代碳核苷類似物，但是采用的堿基均為7-鹵代的吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺，此原料是由吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺經(jīng)過(guò)溴代和碘代反應(yīng)得到，因此步驟較長(zhǎng)，所需試劑較多，且鹵代過(guò)程中生成了大量的副產(chǎn)物，導(dǎo)致成本增加。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題，本發(fā)明的目的是提供一種制備1’-取代碳核苷類似物中間體的方法。

為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，通過(guò)以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)：

一種制備1’-取代碳核苷類似物中間體的方法，吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺在氯硅烷的保護(hù)下和堿性環(huán)境中，與取代基丁內(nèi)酯進(jìn)行反應(yīng)得到1’-取代碳核苷類似物中間體；

所述吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺的結(jié)構(gòu)為：

所述取代基丁內(nèi)酯的通式為：

上述結(jié)構(gòu)中，R1、R2、R3、R4、R5和R6分別獨(dú)立地代表氫、烷基、烷氧基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳香氧基、鹵素、烯基、炔基、取代芳基及其衍生物和無(wú)基團(tuán)。

優(yōu)選地，包括以下步驟：

(1)在容器中加入吡咯并[1，2-f][1，2，4]三嗪-4-胺和氯硅烷，并調(diào)節(jié)環(huán)境為堿性；

(2)加入鋰的烷基衍生物；

(3)加入取代基丁內(nèi)酯進(jìn)行反應(yīng)；

(4)淬滅反應(yīng)。