[發(fā)明專利]脂質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑及其應(yīng)用和抑菌藥物在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 202010522699.3 | 申請日： | 2020-06-10 |
| 公開（公告）號： | CN111632148A | 公開（公告）日： | 2020-09-08 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 董浩浩;唐曉迪;羅慶華 | 申請（專利權(quán)）人： | 四川大學(xué) |
| 主分類號： | A61K45/00 | 分類號： | A61K45/00;A61K31/5415;A61P31/04 |
| 代理公司： | 北京超凡宏宇專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 11463 | 代理人： | 王闖 |
| 地址： | 610041 四川*** | 國省代碼： | 四川;51 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 轉(zhuǎn)運 蛋白 抑制劑 及其 應(yīng)用 藥物 | ||
本發(fā)明提供一種脂質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑及其應(yīng)用和抑菌藥物。所述脂質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑的靶點位于MlaFEDB蛋白復(fù)合物中的一個或多個氨基酸位點；優(yōu)選的，所述脂質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑的靶點位于MlaD蛋白、MlaF蛋白以及MlaE蛋白中的至少一個上。本發(fā)明研究了MlaFEDB蛋白復(fù)合物中參與磷脂轉(zhuǎn)運的關(guān)鍵氨基酸位點，發(fā)現(xiàn)MlaD蛋白、MlaE蛋白以及MlaF蛋白中多個氨基酸位點對磷脂轉(zhuǎn)運起著關(guān)鍵性作用，這些氨基酸的功能一旦遭到破壞，能夠顯著影響磷脂轉(zhuǎn)運效率進而影響細菌存活。因此，以這些氨基酸為靶點開發(fā)抗菌藥物具有十分重要的意義。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及一種脂質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑及其應(yīng)用和抑菌藥物。
背景技術(shù)
當(dāng)前，抗生素濫用導(dǎo)致細菌耐藥性問題越來越嚴重，對人類健康問題產(chǎn)生巨大威脅，甚至出現(xiàn)耐藥性極強的“超級細菌”。這其中尤其是革蘭氏陰性菌非常難以治療，究其原因主要是因為革蘭氏陰性菌表面特有的包膜系統(tǒng)能夠阻止有毒物質(zhì)的進入，并且可以抵御抗生素等物質(zhì)對其的破壞。研究表明，該包膜系統(tǒng)由內(nèi)膜(inner membrane，IM)和外膜(outer membrane，OM)及可溶性周質(zhì)組成。OM具有獨特的結(jié)構(gòu)，由不對稱分布的磷脂(phospholipids，磷脂)和脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)組成；而內(nèi)膜(innermembrane，IM)也具有特定結(jié)構(gòu)，由兩層對稱分布的磷脂分子組成。當(dāng)前研究顯示，維持外膜脂質(zhì)的不對稱分布對于革蘭氏陰性菌的存活至關(guān)重要，而一旦打破這一平衡，不僅能夠影響細菌存活甚至是致死，而且有利于對抗“超級細菌”的耐藥性問題。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種脂質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑及其應(yīng)用和抑菌藥物，所述脂質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑通過影響外膜的磷脂轉(zhuǎn)運效率進而影響細菌存活。
為實現(xiàn)以上目的，本發(fā)明提供一種脂質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑，所述脂質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑的靶點位于MlaFEDB蛋白復(fù)合物中的一個或多個氨基酸位點。
本發(fā)明一些實施例中，所述脂質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑的靶點位于MlaD蛋白、MlaF蛋白以及MlaE蛋白中的至少一個上。
本發(fā)明一些實施例中，所述MlaD蛋白中的靶點包括氨基酸位點L143、L146、I147、F150、Y152中的至少一個。
本發(fā)明一些實施例中，所述MlaD蛋白中的靶點包括氨基酸位點L143、I147、Y152中的至少一個。
本發(fā)明一些實施例中，所述MlaE蛋白中的靶點包括氨基酸位點V69、L70、Q73、V77、Y81、T85、M89、L90、L93、R97、E98、L99、V102、V103、D250中的至少一個；
優(yōu)選的，所述MlaE蛋白中的靶點包括氨基酸位點V77、Y81、E98中的至少一個。
本發(fā)明一些實施例中，所述MlaF蛋白中的靶點包括氨基酸位點R18、R21、K47、H203、R151、S146、E144、R151、Y256、H262中的至少一個；
優(yōu)選的，所述MlaF蛋白中的靶點包括氨基酸位點S146、R151中的至少一個。
本發(fā)明一些實施例中，所述脂質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑包括DNA、RNA、蛋白質(zhì)、多肽、小肽、化合物中的一種或多種。
本發(fā)明一些實施例中，所述脂質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑為能夠特異性敲除所述靶點的氨基酸的基因編輯試劑或者特異性與所述靶點的氨基酸結(jié)合的抗體或配體。
可以理解的是，所述基因編輯試劑通過對所述靶點的氨基酸的相應(yīng)基因進行敲除，從而破壞了原位置的氨基酸的功能，影響磷脂轉(zhuǎn)運效率進而影響細菌存活。
本發(fā)明一些實施例中，所述基因編輯試劑為基于CRISPR-Cas9的基因編輯試劑。
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