[發明專利]一種替比培南匹伏酯的制備方法

在審

• 申請號: 202010521876.6
• 申請日: 2020-06-10
• 公開（公告）號: CN111592543A
• 公開（公告）日: 2020-08-28
• 發明（設計）人: 王輝;杜寶權
• 申請（專利權）人: 北京新領先醫藥科技發展有限公司
• 主分類號: C07D477/20
• 分類號: C07D477/20;C07D477/06
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供一種新穎的替比培南匹伏酯的制備方法，屬于化學藥物合成技術領域。首次利用碳酸銫做縛酸劑將特戊酸甲酯引入替比培南匹伏酯分子的構建過程。本方法使用廉價的無機堿碳酸銫做縛酸劑，避免了相轉移催化劑和有機堿的使用，有利于降低原料藥成本和雜質殘留的控制。新制備工藝條件溫和、操作簡單、收率高、反應時間短，適用于替比培南匹伏酯原料藥的商業化生產。

技術領域

本發明涉及藥物領域，涉及一種原料藥替比培南匹伏酯制備方法。

背景技術

20世紀70年代末，研究人員在沙納霉素(又稱硫霉素)基礎上研發出了碳青霉烯類抗生素這一類新型β-內酰胺類抗生素。替比培南匹伏酯作為第一個可口服的碳青霉烯類抗生素，由日本明治制果藥業株式會社于2005年開發，并于2009年在日本上市。主要用于患耳、鼻、喉和上呼吸道感染的兒科患者，包括兒童持續性細菌性肺炎和中耳炎，針對對青霉素敏感或耐藥的肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌所致上述感染。由耐青霉素肺炎鏈球菌、耐紅霉素肺炎鏈球菌及流感嗜血桿菌所引起的兒童患者包括中耳炎在內的上呼吸道感染及細菌性肺炎，是臨床上最常見的兒童感染。由于耐藥現象日趨嚴重，目前臨床上常使用的抗生素對于兒童感染的治療效果已日漸減弱，因此有必要開發新的抗菌效果更強的藥物。

據估計，全球醫院抗生素市場每年超過240億美元，其中β-內酰胺類抗生素為80億美元，而全球每年碳青霉烯類抗生素的市場價值接近10億美元，碳青霉烯類藥物在抗菌藥物市場中的份額還在不斷增加。由于市場對安全、高效、廣譜抗生素用于重癥感染以及耐藥菌感染的需求日益增強，因此碳青霉烯類藥物的開發成為抗感染藥物的開發熱點。

現有技術對替比培南匹伏酯的合成進行了較多的研究，其中大部分國內制藥企業參考了J.Antibiot.59(2006)4,241-247所述的合成路線和制備方法，合成路線如下：

目前存在的問題：主要傾向于特戊酸甲酯引入這步反應。

1)高純度、高收率、低成本的生產工藝仍需要制藥企業解決；

2)雖然目前已存在多種替比培南匹伏酯制備方法，如CN109096283A、CN108383841A等，這些工藝與J.Antibiot.59(2006)4,241-247相比，取得了較大的改善，但仍參考和借鑒了該文獻組合使用有機堿和相轉移催化劑，創新力度相對較小。

我國是人口大國，兒童專用藥物劑型同現有藥物劑型的比例高達1:59，90％的藥品沒有適宜兒童的專用劑型。2013年2月26國家食品藥品監督管理局發布《關于深化藥品審評審批改革進一步鼓勵創新的意見》，“鼓勵研制兒童用藥”作為一項措施被單獨列出。重點鼓勵具有臨床價值的創新藥物和臨床亟須仿制藥以及兒童藥物優先審評。

因此，開發一種新穎的、能夠產業化的替比培南匹伏酯的制備方法，無論是在理論研究方面還是在解決兒童用藥需求方面都具有重要的意義。

針對上述問題，我們對現有方法的缺陷進行了深度剖析，首先是相轉移催化劑具有兩個缺點：1)相轉移催化劑(如四丁基溴化銨、芐基三乙基氯化銨)中的鹵素在反應過程中會與特戊酸碘甲酯中的碘元素進行鹵素交換，生成特戊酸溴甲酯或特戊酸氯甲酯，而氯、溴的反應活性遠遠小于碘，因此，不利于縮合反應；2)相轉移催化劑的特點是既在水中溶解又在有機相中溶解，后處理過程不易于去除，容易作為雜質殘留在原料藥中，是藥物研發工作者頭疼的問題。其次是有機堿的使用增加了生產成本，也不利于綠色環保?；谶@種考慮，我們通過試驗篩選，最終選取了廉價的無機堿碳酸銫做縛酸劑，避免了有機堿和相轉移催化劑的使用，新制備工藝條件溫和、流程操作簡單、反應時間短、收率高、并適用于替比培南匹伏酯原料藥的商業化生產。

發明內容

本發明的目的是提供一種原料藥替比培南匹伏酯制備方法，以克服現有方法低反應活性、高成本、高環境污染的問題，并且該制備方法適合用于商業化生產，可以加快解決國內該藥物的兒童用藥可及性問題。