[發(fā)明專利]一種復(fù)方姜黃素納米粒和制備方法及其應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010519061.4
• 申請(qǐng)日: 2020-06-09
• 公開（公告）號(hào): CN111568882A
• 公開（公告）日: 2020-08-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 任金妹;謝寧;沈毅;顧申勇;唐扣明
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院
• 主分類號(hào): A61K9/52
• 分類號(hào): A61K9/52;A61K47/10;A61K47/22;A61K31/12;A61K31/4525;A61P35/00
• 代理公司: 上海卓陽知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31262
• 代理人: 金重慶

本發(fā)明涉及一種復(fù)方姜黃素納米粒，所述的復(fù)方姜黃素納米粒采用包封率優(yōu)選膜分散?低溫固化法制備，所述的復(fù)方姜黃素納米粒由以下重量份數(shù)比的組分制成：姜黃素：胡椒堿：有機(jī)相:水相＝10:(1～30):(120～440):(120～400)。本發(fā)明還提供了復(fù)方姜黃素納米粒制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明制備的復(fù)方姜黃素納米粒對(duì)腫瘤耐藥的毒性較小，腫瘤耐藥細(xì)胞對(duì)該劑型的攝取率較高。復(fù)方姜黃素納米粒具有較好的抗腫瘤及逆轉(zhuǎn)多藥耐藥效果。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種復(fù)方納米粒，特別涉及一種復(fù)方姜黃素納米粒的應(yīng)用。屬于中藥新劑型的應(yīng)用領(lǐng)域。

背景技術(shù)

癌癥是當(dāng)今嚴(yán)重威脅人類健康的重要疾病之一。化學(xué)治療(簡(jiǎn)稱化療)作為臨床治療癌癥的重要手段。據(jù)資料顯示，90％以上的腫瘤患者的死因與多藥耐藥有關(guān)。逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的耐藥性，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性，對(duì)腫瘤治療意義重大。

多藥耐藥的出現(xiàn)與腫瘤細(xì)胞內(nèi)藥物積聚降低有關(guān)，研究表明藥物外排增加可能是產(chǎn)生耐藥的主要原因。參與藥物外排機(jī)制的膜糖蛋白主要有P糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)，肺耐藥相關(guān)蛋白，多藥耐藥相關(guān)蛋白等。納米給藥系統(tǒng)在一定程度上可以避開細(xì)胞膜表面的P-gp的外排作用。另外一種克服多藥耐藥的方法是將抗腫瘤藥物與外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，P-gp抑制劑可以使MDR細(xì)胞重新獲得敏感性。P-gp是一種能量依賴性藥物外排泵，P-gp與抗腫瘤藥物結(jié)合后，即可通過ATP水解提供能量，將抗腫瘤藥物泵出細(xì)胞外，致使細(xì)胞內(nèi)藥物的濃度降低，細(xì)胞毒性減弱或完全消失，從而產(chǎn)生耐藥性。P-gp能結(jié)合廣泛的藥物，包括紫杉醇、阿霉素和長(zhǎng)春堿等許多常用的抗腫瘤藥物。

姜黃素(Curcumin，Cur)，是從姜黃根莖中提取的草本多酚類化合物，被廣泛應(yīng)用作香料、食品防腐劑和著色劑。近年來，有關(guān)姜黃素抗腫瘤作用的研究越來越受到重視。各種動(dòng)物和人體研究均證實(shí)，姜黃素在高劑量下安全耐受，安全性較高。但姜黃素在腸道吸收少、新陳代謝迅速和全身快速清除，從而導(dǎo)致其口服生物利用度低，限制了在臨床上的應(yīng)用。針對(duì)姜黃素口服吸收率差，生物利用度低的特點(diǎn)，已有多種給藥系統(tǒng)來解決該問題，包括聚合物納米粒、脂質(zhì)體、膠束、自微乳、固體分散體，納米粒，磷脂復(fù)合物等。聯(lián)合佐劑是今年來的研究熱點(diǎn)，佐劑通過抑制姜黃素失活或減慢其消除來提高姜黃素生物利用度。一些在體外研究，柚皮素、染料木素、表沒食子兒茶素沒食子酸酯以及丁香酚，都可能影響姜黃素的生物利用度。胡椒堿(Piperine，Pip)能夠抑制P-gp，被證實(shí)為許多藥物生物利用度的增強(qiáng)劑。故本專利將姜黃素和其代謝酶抑制劑胡椒堿聯(lián)合使用，通過胡椒堿抑制代謝酶來減少姜黃素的外排。

此外，姜黃素以及其他抗腫瘤藥物在體內(nèi)作為P-gp的底物，易被排出細(xì)胞，故進(jìn)一步抑制P-gp以增強(qiáng)其抗腫瘤療效是目前的研究熱點(diǎn)。P-gp抑制劑如維拉帕米、環(huán)孢素A等，由于毒副作用大而限制了其臨床應(yīng)用。近年來發(fā)現(xiàn)某些非離子型表面活性劑對(duì)P-gp有抑制作用，能夠有效地逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性，因而廣泛用于抗腫瘤藥物的傳遞系統(tǒng)中。本發(fā)明選擇具有P-gp抑制作用的非離子型表面活性劑，如聚乙二醇維生素E琥珀酸酯(D-alpha-tocopheryl poly(ethylene glycol)succinate 1000，TPGS)和普朗尼克P85作為制備納米粒的輔料。TPGS是水溶性維生素E的衍生物，是一種性能優(yōu)良的非離子型表面活性劑。已有大量文獻(xiàn)報(bào)道，TPGS具有抑制P-gp的作用。普朗尼克(Pluronic or Poloxamer)是一種兩親性的三嵌段共聚物，是一種非離子型表面活性劑，由親水段聚氧化乙烯(PEO)和疏水段聚氧化丙烯(PPO)構(gòu)成，結(jié)構(gòu)為PEO-PPO-PEO。隨著EO鏈和PO鏈數(shù)目不同，普朗尼克的物化性質(zhì)如HLB、CMC等發(fā)生變化。普朗尼克是一種優(yōu)良的藥用輔料，在美國(guó)藥典和中國(guó)藥典2000年版中均有收錄。在制劑方面主要作乳化劑、穩(wěn)定劑和乳膏劑基質(zhì)等，在新劑型制備中還作為固體分散體載體、膠束遞藥系統(tǒng)載體材料等。研究過程中發(fā)現(xiàn)，普朗尼克可能具有抑制P-gp藥泵的作用。P85為聚氧乙烯烷基醚類非離子型表面活性劑，多個(gè)研究證明普朗尼克P85具有抑制P-gp的作用。