[發明專利]Grb10作為β細胞功能障礙的關鍵負調節因子中的應用

在審

• 申請號: 202010517856.1
• 申請日: 2020-06-09
• 公開（公告）號: CN111494635A
• 公開（公告）日: 2020-08-07
• 發明（設計）人: 劉峰;張晶晶
• 申請（專利權）人: 中南大學湘雅二醫院
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61P3/10;C12Q1/6883;G01N33/68
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 潘穎

本發明涉及生物醫藥領域，特別涉及Grb10作為胰島β細胞功能障礙的關鍵負調節因子中的應用。本發明研究了Grb10在β細胞內的生理功能。實驗結果表明，Grb10在人和小鼠胰腺和胰島中高表達，在糖尿病小鼠模型的胰島和老年人的胰島中高表達。此外，β細胞特異性敲除Grb10通過促進β細胞成熟和抑制β細胞去分化，增加了高脂飲食(HFD)小鼠的β細胞質量和β細胞功能。本發明突出了Grb10?mTORC1相互作用在調節β細胞去分化中的重要作用，并為β細胞特性和功能的調節機制提供了新的見解。

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，特別涉及Grb10作為β細胞功能障礙的關鍵負調節因子中的應用。

背景技術

β細胞數量減少和/或β細胞功能受損是1型糖尿病(T1D)和2型糖尿病(T2D)的發生的機制之一。然而，糖尿病的潛在機制-β細胞減少這一說法仍然有待完全確定。

研究表明，成熟和分化的β細胞并不是處于永恒的狀態，這種狀態可以隨著環境的變化而改變。越來越多的證據表明，胰島β細胞去分化在糖尿病β細胞丟失中起著關鍵作用。去分化的β細胞失去了其特性和胰島素分泌功能，并伴隨著β細胞特異性轉錄因子的下調和內分泌前體表面標志物的上調。β細胞去分化為神經原3(Ngn3)樣祖細胞和轉分化為其他內分泌細胞與人類T2D的發展有關。然而，調節β細胞特征的分子機制仍然是未知的。研究表明，葡萄糖轉運蛋白2(Glut2)和胰十二指腸同源盒1(PDX1)是維持β細胞特性所必需的。然而，在正常和異常代謝條件下，目前尚不清楚是否存在其他關鍵分子調節β細胞的身份。

生長因子受體結合蛋白10(Growth factor receptor-bound protein 10，Grb10)是一種在胰島素靶細胞中負性調節胰島素和mTORC1信號轉導的蛋白(pleckstrinhomology，PH)和Src同源2(Src homology 2，SH2)結構域蛋白。Grb10已被確定為糖尿病易感基因，但其在糖尿病中的組織特異性作用和作用機制仍然難以捉摸。我們以前的研究表明，胰腺Grb10敲除小鼠通過促進β細胞增殖和保護β細胞免受鏈脲佐菌素誘導的細胞凋亡從而增加β細胞質量。然而，Grb10調節胰島β細胞內穩態和功能的確切機制尚不清楚。

mTORC是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，對細胞生長和器官發育至關重要。β細胞特異性mTORC1缺失導致β細胞衰竭，原因是細胞增殖、凋亡和胰島素分泌缺陷。與這些發現一致的是，腹腔注射雷帕霉素可顯著減少小鼠的β細胞數量。另一方面，mTORC1信號通路的激活增加了β細胞質量。雖然這些發現提示mTORC1信號通路在調節β細胞質量中起著關鍵作用，但是mTORC1信號通路調節β細胞質量和功能的具體機制仍然不清楚。

發明內容

有鑒于此，本發明提供了Grb10作為β細胞功能障礙的關鍵負調節因子中的應用。

為了實現上述發明目的，本發明提供以下技術方案：

本發明提供了Grb10作為β細胞功能障礙的關鍵負調節因子中的應用。

在本發明的一些具體實施方案中，所述β細胞功能障礙包括β細胞去分化、β細胞特性丟失、β細胞衰竭。

本發明還提供了Grb10的抑制在制備預防和/或治療β細胞功能障礙的藥物中的應用。

本發明還提供了Grb10的抑制在制備改善動物糖耐量中的應用。

本發明還提供了Grb10的抑制或Grb10調節的信號通路的阻斷劑在制備改善β細胞功能、預防和/或治療糖尿病的藥物中的應用。

在本發明的一些具體實施方案中，所述Grb10的抑制包括減少Grb10的表達、Grb10基因的敲除和/或下調的功能。

在本發明的一些具體實施方案中，所述Grb10的抑制促進β細胞增殖。