[發明專利]吡唑并嘧啶類化合物及其藥物組合物及制備方法和應用

有效

• 申請號: 202010517567.1
• 申請日: 2020-06-09
• 公開（公告）號: CN111606909B
• 公開（公告）日: 2022-12-20
• 發明（設計）人: 楊雋;趙欣;盛榮;張馮敏
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61P9/12;A61P9/00;A61P9/14
• 代理公司: 杭州華知專利事務所(普通合伙) 33235
• 代理人: 楊秀芳

本發明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及吡唑并嘧啶類化合物及其制備方法，還具體涉及一種藥物組合物，其主要由活性成分吡唑并嘧啶類小分子化合物和用于吸入給藥的藥用輔料組成，所述的吡唑并嘧啶類小分子化合物包括上述吡唑并嘧啶類化合物。還涉及上述吡唑并嘧啶類化合物或其制備方法在心肺血管疾病治療中的應用，以及上述藥物組合物在心肺血管疾病治療中的應用。該吡唑并嘧啶類化合物的制備工藝簡單，產物單一；該藥物組合制劑避免了生物活性分子的局限性，吸入制劑在動物體內的吸收效果明顯，其應用于肺動脈高壓有明顯治療優勢，研發前景良好，有望成為新的肺動脈高壓靶向藥物，且其合成費用低，容易儲藏和運輸。

【技術領域】

本發明屬于藥物制劑技術領域，具體涉及吡唑并嘧啶類化合物及其藥物組合物及制備方法和應用。

【背景技術】

肺動脈高壓是一種以肺動脈壓力升高為典型臨床特征和以肺動脈血管重塑為主要病理特征，能導致右心室代償性增生、肥厚乃至衰竭的一種嚴重危害人類生命健康的疾病。從全世界的范圍來看，普通人群的肺動脈高壓發病率約為百萬分之二，其中年輕女性的發病率較高，男女比例約為1:2.3，患者的平均存活時間為2.8年。

研究表明肺動脈高壓是由內皮細胞功能障礙和內皮細胞凋亡引發的一種進行性疾病。在內皮細胞的功能中骨形態發生蛋白(Bone morphogenetic protein，以下簡稱BMP)信號通路發揮著重要作用，BMP信號通路會影響血管系統發育以及維持血管穩態和內環境穩定。并且，大量研究數據表明BMP信號異常與肺動脈高壓的發病機制有重要的關系。其中BMP二型受體的基因突變在家族性肺動脈高壓中有大約80％的出現幾率，在特發性肺動脈高壓患者中大約有15-20％的出現幾率。另外在特發性肺動脈高壓患者中，即使有些患者不存在BMP二型受體的基因變異，BMP二型受體在肺血管區域的表達量也有顯著的下降。

近年來，針對肺動脈高壓的治療也取得了一定的進展，臨床上針對肺動脈高壓也存在幾類普遍使用的治療藥物，但是肺動脈高壓的死亡率還是很高。目前的臨床治療藥物主要包括內皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑和前列環素類似物等。其中內皮素受體拮抗劑的治療機制是抑制血管內皮素的促血管收縮和促血管平滑肌細胞增殖作用，從而達到治療作用，常見的有波生坦、安立生坦等；磷酸二酯酶抑制劑是通過抑制環磷酸鳥苷酸的降解從而延長其對肺動脈血管的擴張作用，常見的有西地那非、他達拉非和伐地那非等；前列環素類似物可以模擬人體內前列環素的生理結構，具有血管擴張作用以及抗血管增生作用，常見的有曲前列素、貝前列素等。在世界范圍內臨床使用的治療藥物基本上均屬于通過擴張血管來緩解血管壓力，并沒有一種針對肺動脈高壓發病機制并且可以直接改善肺動脈高壓血管重塑的病理特征的藥物。

研究人員針對BMP信號通路對肺動脈高壓的治療方式也進行了多種嘗試研究。2015年Lu Long等研究人員提出可以使用生物活性小分子BMP9選擇性上調內皮細胞的BMP二型受體的表達量從而達到治療肺動脈高壓的作用。但是BMP9生物活性蛋白作為藥物使用的局限性較多，包括蛋白生物合成費用以及儲存運輸條件等方面，目前該方法也未在臨床推廣使用。

【發明內容】

本發明所要解決的技術問題在于，提供一種吡唑并嘧啶類化合物及其藥物組合物，以及吡唑并嘧啶類化合物和其藥物組合物的制備方法和它們在治療心血管疾病中的應用。

為實現上述目的，本發明提供如下技術方案：一種吡唑并嘧啶類化合物，其結構式為

本發明的另一目的是提供一種吡唑并嘧啶類化合物的制備方法，其合成路線可參見圖2所示，該制備方法的制備原料易得，反應步驟簡單，產物單一，所述的制備方法包括以下步驟：

S1：稱取原料4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶和DMSO，攪拌溶解，滴加哌啶，并在20～25℃下保溫30～45min，得到粗中間體，對粗中間體后處理，得到中間體；

S2：稱取中間體并投加到DMSO中溶解，加入碘苯和甲醇鈉，升溫至115～125℃，保溫反應20h以上；