[發明專利]2-(2-取代-4-羥基嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸類化合物及其制備方法與用途

有效

• 申請號: 202010516839.6
• 申請日: 2020-06-09
• 公開（公告）號: CN111559982B
• 公開（公告）日: 2023-04-07
• 發明（設計）人: 支爽;李冬冬;代霖霖;楊子博
• 申請（專利權）人: 天津市醫藥科學研究所
• 主分類號: C07D239/47
• 分類號: C07D239/47;A61K31/505;A61P7/06;A61P13/12
• 代理公司: 天津市杰盈專利代理有限公司 12207
• 代理人: 朱紅星

1.一種化合物或及其藥學上可接受的鹽選自：

化合物Ⅰ-1：2-(4-羥基-2-(4-甲氧基苯磺酰胺基)嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸；

化合物Ⅰ-2：2-(2-(4-氯基苯磺酰胺基)-4-羥基嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸；

化合物Ⅰ-3：2-(4-羥基-2-(4-(三氟甲基)苯磺酰胺基)嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸；

化合物Ⅰ-4：2-(2-([1,1'-聯苯]-4-基磺酰胺基)-4-羥基嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸；

化合物Ⅰ-5：2-(4-羥基-2-(4-苯氧基苯磺酰胺基)嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸；

化合物Ⅰ-6：2-(2-(4-氯苯甲酰胺基)-4-羥基嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸；

化合物Ⅰ-7：2-(4-羥基-2-(4-甲氧基苯甲酰胺基)嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸；

化合物Ⅰ-8：2-(2-([1,1'-聯苯]-4-基-甲酰胺基)-4-羥基嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸；

化合物Ⅰ-9：2-(2-(4-(芐氧基)苯甲酰胺基)-4-羥基嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸；

化合物Ⅰ-10：2-(4-羥基-2-(4-苯氧基苯甲酰胺基)嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸；

化合物Ⅰ-11：2-(2-((4-氯芐基)胺基)-4-羥基嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸；

化合物Ⅰ-12：2-(2-(([1,1'-聯苯]-4-基甲基)氨基)-4-羥基嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸；

化合物Ⅰ-13：2-(4-羥基-2-((4-苯氧基芐基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸；

化合物Ⅰ-14：2-(4-羥基-2-(2-(4-苯氧基苯基)乙酰胺基)嘧啶-5-甲酰胺基)乙酸；其藥學上可接受的鹽為：鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽或鎂鹽。

2.權利要求1中式Ⅰ化合物的制備方法，其特征在于：胍在吡啶、甲醇、乙醇、乙二醇、異丙醇、DMF或乙腈溶劑中，在N，N-二異丙基乙胺、三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉或乙醇鈉縛酸劑的催化下，與乙氧基甲叉丙二酸二乙酯于0~60℃反應制得中間體Ⅴ；中間體Ⅴ在乙酸乙酯、乙腈、乙醇、甲醇、乙二醇、DMF或DMSO溶劑中，與中間體a于10~60℃反應得到中間體Ⅳ；中間體Ⅳ在甲醇、乙醇或四氫呋喃中攪拌，滴加氫氧化鈉或氫氧化鋰的水溶液，20~60℃水解反應得到中間體Ⅲ；中間體Ⅲ在DMF或DMSO溶劑中，以三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀為縛酸劑，HATU、HBTU、HCTU、DCC/DMAP、EDC/DMAP或PyBop為催化劑，與甘氨酸甲酯縮合反應得到中間體Ⅱ；中間體Ⅱ在甲醇、乙醇或四氫呋喃中攪拌，滴加氫氧化鈉或氫氧化鋰的水溶液，20~60℃反應得到目標化合物Ⅰ，

其中X、R¹、R²取代基團與權利要求1中各化合物上的取代基團相對應。

3.一種治療及/或預防因紅細胞生成素下降或不足所引起的貧血的藥物組合物，它包含治療有效量的權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽及一種或多種藥用載體。

4.一種權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在用于制備治療及/或預防因紅細胞生成素下降或不足所引起的貧血疾病方面的藥物中的應用。

5.根據權利要求4所述的應用，還包括在制備用于腎性貧血方面的藥物的用途。