[發(fā)明專利]一種催化合成四氮唑乙酸的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010513444.0
• 申請(qǐng)日: 2020-06-08
• 公開（公告）號(hào): CN111675625B
• 公開（公告）日: 2022-11-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周以鴻;胡華南;賴立冬;何文秀;程龍進(jìn);駱建輕;邵輝鋒
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 九江中星醫(yī)藥化工有限公司
• 主分類號(hào): C07C227/24
• 分類號(hào): C07C227/24;C07C229/36;C07D233/74;B01J31/02
• 代理公司: 江西省專利事務(wù)所 36100
• 代理人: 胡里程

本發(fā)明公開一種催化合成四氮唑乙酸及其衍生物的方法，該方法實(shí)現(xiàn)疊氮乙酸乙酯與氰基化合物的Click反應(yīng)制備得到四氮唑乙酸及其衍生物。所述方法包括：以超順磁納米顆粒負(fù)載離子液體為催化劑，60?100℃和常壓下，在溶劑中，疊氮乙酸乙酯與氰基化合物通過Click反應(yīng)，反應(yīng)8?14小時(shí)，然后水解脫羧得到相應(yīng)的四氮唑乙酸及其衍生物。經(jīng)驗(yàn)證，反應(yīng)結(jié)束后，催化劑經(jīng)外加磁場(chǎng)簡(jiǎn)單回收，可多次重復(fù)使用，活性未見明顯下降。該催化體系操作簡(jiǎn)單、收率高、可重復(fù)使用性好，具有良好的工業(yè)化前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種化合物的制備方法，尤其是一種綠色、高效、以超順磁納米顆粒負(fù)載離子液體為催化劑制備四氮唑乙酸的方法。

背景技術(shù)

四氮唑乙酸是制備頭孢唑啉鈉等抗生素藥物的重要中間體，年需求量較大，國(guó)內(nèi)僅有兩三個(gè)廠家生產(chǎn)，受技術(shù)路線的制約，其產(chǎn)能無(wú)法滿足國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)的需求。因此，四氮唑乙酸的合成研究備受關(guān)注。四氮唑化合物傳統(tǒng)的合成方法采用氯化鋅、溴化鋅、三氯化鋁、三氯化鐵、三氟甲磺酸鑭、硫酸氫鐵等Lewis酸作為催化劑，由腈類和疊氮化鈉制備而成。而四氮唑乙酸國(guó)內(nèi)的生產(chǎn)廠家普遍采用是疊氮酯法，以氰甲酸乙酯、疊氮乙酸乙酯為主要原料，但是，此工藝反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)(50h以上)，工藝操作繁瑣，收率不高，這些因素嚴(yán)重制約了生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)能擴(kuò)大；或者采用氯化銅、氯化亞銅等Lewis酸作為催化劑，重金屬污染較重。近些年來(lái)，超順磁納米顆粒負(fù)載的催化劑催化技術(shù)已經(jīng)作為一種綠色反應(yīng)技術(shù)廣泛用于有機(jī)合成生產(chǎn)中，我們?cè)O(shè)計(jì)了超順磁納米顆粒負(fù)載離子液體為催化劑，用于制備四氮唑乙酸及其衍生物。與傳統(tǒng)的相工藝相比，收率高、反應(yīng)溫度低、反應(yīng)時(shí)間短(8-14h)、操作簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)，且催化劑催化活性好(高比表面積)、回收簡(jiǎn)便(外加磁場(chǎng)回收)，催化劑可以重復(fù)使用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的利用新型的超順磁納米顆粒負(fù)載離子液體催化劑，催化合成四氮唑乙酸的方法。

本發(fā)明的技術(shù)方案為：一種催化合成四氮唑乙酸的方法，所述方法包括以超順磁納米顆粒負(fù)載離子液體為催化劑，60-100℃和常壓下，在溶劑中，疊氮乙酸乙酯與氰基甲酸乙酯、氰基甲酸甲酯通過Click反應(yīng)，反應(yīng)8-14小時(shí)，然后水解脫羧得到相應(yīng)的四氮唑乙酸及其衍生物。其中，其中，所述催化劑為：

超順磁納米顆粒負(fù)載離子液體催化劑的制備：3-氯丙基三乙氧基硅烷、咪唑、干燥甲苯在N₂保護(hù)下回流反應(yīng)，通過柱層析法分離得到中間體化合物3；中間體化合物3體與Fe₃O₄/SiO₂固體顆粒在無(wú)水甲苯攪拌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后用磁鐵收集的固體顆粒化合物4與溴丙胺在無(wú)水甲苯中回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后用磁鐵收集得到負(fù)載咪唑胺型功能離子液體PA-IL@MNP，再與乙酰基吡啶在無(wú)水甲苯中回流反應(yīng)；反應(yīng)液冷卻至室溫，用磁體收集，得到化合物6，最后，取化合物6和醋酸銅在丙酮中攪拌回流，反應(yīng)液冷卻后用磁體收集，洗滌干燥，得到催化劑7；經(jīng)元素分析，催化劑的有效負(fù)載量為0.72mmol/g。反應(yīng)公式為：

其中：疊氮乙酸乙酯與氰基甲酸乙酯、氰基甲酸甲酯的摩爾比為1：1-2：1。

其中：所述催化劑的摩爾比為疊氮乙酸乙酯的0.001-0.02倍。

其中：所述溶劑為甲醇、乙醇、醋酸乙酯、三氯甲烷、二氯甲烷、四氫呋喃、叔丁基甲醚、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜。

其中：所述溶劑的質(zhì)量比為疊氮乙酸乙酯的1-10倍。

反應(yīng)結(jié)束后，催化劑經(jīng)外加磁場(chǎng)回收，乙醇洗滌后，經(jīng)過60℃真空干燥5小時(shí)，可多次重復(fù)使用，活性未見明顯下降。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：經(jīng)驗(yàn)證，反應(yīng)結(jié)束后，催化劑經(jīng)外加磁場(chǎng)簡(jiǎn)單回收，可多次重復(fù)使用，活性未見明顯下降。該催化體系操作簡(jiǎn)單、收率高、可重復(fù)使用性好，具有良好的工業(yè)化前景。

具體實(shí)施方式