[發明專利]一種炔雌醇的制備方法

在審

• 申請號: 202010509728.2
• 申請日: 2020-06-05
• 公開（公告）號: CN111675745A
• 公開（公告）日: 2020-09-18
• 發明（設計）人: 邵振平;王榮;王炳乾;王洪福;黃橙橙;雷靈芝;王友富
• 申請（專利權）人: 浙江神洲藥業有限公司
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00
• 代理公司: 北京紅福盈知識產權代理事務所(普通合伙) 11525
• 代理人: 陳月福

本發明公開了一種炔雌醇的制備方法，屬于藥物的制備加工技術領域。該方法以雌酚酮為起始原料，經一步炔化反應，制備得到本發明所述的炔雌醇。本發明方法通過改進傳統工藝的不足能有效縮短反應的過程，反應條件溫和，避免使用有較大安全隱患的鋰試劑和格氏試劑，本發明方法總體的轉化率高，操作簡便，適于工業化生產。

技術領域

本發明涉及藥物的制備技術領域，具體涉及一種炔雌醇的制備方法。

背景技術

炔雌醇，英文名為Ethinylestradiol，化學名為3-羥基-19-去甲-17α-孕甾-1,3,5(10)-三烯-20-炔-17-醇，是一種口服有效的強效雌激素，補充雌激素不足，治療女性性腺功能不良、閉經、更年期綜合征等，與孕激素類藥合用，能抑制排卵，可作避孕藥，亦可治療促性腺激素分泌不足所致性腺功能低下的閉經和不育癥、多濾泡卵巢的不育癥。

《全國原料藥工藝匯編》中炔雌醇的制備方法，是用氫氧化鉀、異丁醇和甲苯共沸脫水，再與乙炔反應制備乙炔鉀，最后跟雌酚酮反應得到炔雌醇，反應路線如下：

該方法利用甲苯共沸脫水制備乙炔鉀，生產效率低，能耗高，不利于工業化生產。

傳統的炔雌醇制備方法還有用格氏試劑或鋰試劑引入乙炔基，先用乙炔制備格氏試劑或鋰試劑，再與雌酚酮反應得到炔雌醇，該方法使用的格氏試劑和鋰試劑價格昂貴，反應較長且過程難以控制，有較大安全隱患，同樣不適合工業化生產。反應路線如下：

發明內容

為了解決上述問題，本發明提供了一種反應過程簡單，條件溫和的炔雌醇制備方法。

本發明的目的是通過以下方式來實現的：一種炔雌醇的制備方法，該方法的合成路線如下：

該方法為一步炔化反應法，具體方法為：將雌酚酮溶于有機溶劑A中，加入有機堿，控制溫度-20～30℃通入乙炔，攪拌反應，反應結束后，加入酸溶液中和，濃縮，加水水析，過濾，得到粗品，粗品用有機溶劑B精制，干燥，得到所述的炔雌醇。

進一步，所述有機溶劑A為丙酮、丁酮、四氫呋喃、甲基-四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、環丁砜、甲苯、二甲苯中的至少一種，其體積用量為底物雌酚酮的5～30倍；

進一步，所述有機堿為叔丁醇鉀、異丁醇鉀、異丙醇鉀、乙醇鉀、乙醇鈉或甲醇鈉中的一種，其重量用量為底物雌酚酮的1～5倍；

進一步，所述酸溶液為鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、甲酸的水溶液中的一種，其質量濃度為5～35％。

進一步，所述有機溶劑B為甲醇、乙醇、丙酮中的一種。

與現有技術相比，本發明的有益效果是：

1、本發明方法操作簡便，反應條件溫和，全部在低溫或室溫條件下進行，適合工業化生產。

2、本發明方法總質量收率高于90％，產品純度高于99.0％。

3、對反應裝置要求低，運行成本低，適于工業化生產，有較好的市場前景。

4、傳統工藝中使用氫氧化鉀來進行炔化反應會產生水，不利于反應的進行，而本發明方法用堿金屬醇化物替代堿金屬氫氧化物進行炔化反應，不會生成阻礙反應的水，極大的提高了反應效率。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明進行進一步闡述，其并不用于限制本發明。

實施例中未說明具體實驗步驟或條件者，按照本領域內的公開文本所描述的常規實驗方法的操作即可進行，所用試劑或設備未注明廠商者，均為可以通過市購獲得的常規產品。