[發明專利]一種層狀雙氫氧化物材料體系及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202010500967.1
• 申請日: 2020-06-04
• 公開（公告）號: CN112107692B
• 公開（公告）日: 2023-03-24
• 發明（設計）人: 鮑群群;胡萍;施劍林
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海硅酸鹽研究所
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K31/198;A61K47/68;A61P35/00
• 代理公司: 上海瀚橋專利代理事務所(普通合伙) 31261
• 代理人: 曹芳玲;鄭優麗

本發明涉及一種層狀雙氫氧化物材料體系及其制備方法和應用，具體涉及NT?LDH/EDTA層狀雙氫氧化物材料和NT?LDH層狀雙氫氧化物材料，所述NT?LDH/EDTA層狀雙氫氧化物材料包括：負載乙二胺四乙酸的鋅鋁層狀雙氫氧化物、以及修飾在鋅鋁層狀雙氫氧化物的表面的神經降壓素抗體NT。

技術領域

本發明涉及一種層狀雙氫氧化物材料體系及其制備方法和應用，具體涉及一種NT-LDH層狀雙氫氧化物材料和NT-LDH/EDTA層狀雙氫氧化物材料及其制備方法和應用，尤其涉及一種表面靶向改性負載乙二胺四乙酸(EDTA)的鋅鋁層狀雙氫氧化合物(LDH)材料體系及其制備方法和利用表面靶向改性后的材料體系在制備治療膀胱癌藥物中的應用，屬于醫用生物納米材料技術領域。

背景技術

膀胱癌是世界范圍內最常見的泌尿生殖系統惡性腫瘤之一，發病率在惡性腫瘤中位居第12位，并且近年來呈逐漸升高趨勢。在臨床中，首次診斷的膀胱癌患者75％～85％都為非肌層浸潤型膀胱癌(NMIBC)，針對其常見的治療方法主要是經尿道膀胱腫瘤局部切除手術，依據病理分型術后立即進行不同膀胱內化療藥物灌注。但其治療效果仍存在一定的問題，首先膀胱癌的切除手術是非常危險的，尤其是對于大多數老年患者，并且膀胱癌難以完全切除，術后具有較高的復發率。研究表明一年內術后15％～61％的非肌層浸潤型膀胱癌病患出現復發，甚至五年內復發可能性高達31％～78％且有些患者病情會加快惡化為浸潤型或轉移型膀胱癌。更為重要的是，術后灌注化療藥物的臨床效果也不理想。因膀胱內尿液的產生和排泄會稀釋灌注的化療藥物并使其滯留時間較短。此外，灌注的化療對腫瘤組織無黏附性，無靶向性和低滲透性。這些就導致需要大量多次的藥物灌注，從而容易引起耐藥性且帶來較高毒副作用減少生命質量。因此，開發一種更溫和、安全、有前景的治療策略的需求變得更加緊迫。

發明內容

針對現有技術存在的不足和需求，本發明的目的在于提供一種可負載并釋放EDTA、且表面鏈接靶向膀胱癌抗體(神經降壓素NT)的鋅鋁層狀雙氫氧化物LDH，并安全有效地開發應用于膀胱癌無創治療藥物的制備中。

第一方面，本發明提供了一種NT-LDH/EDTA層狀雙氫氧化物材料，包括：負載乙二胺四乙酸的鋅鋁層狀雙氫氧化物以及修飾在所述鋅鋁層狀雙氫氧化物的表面的神經降壓素抗體NT。

本發明人基于利用破壞細胞連接導致膀胱腫瘤細胞從組織剝落下來并隨著尿液排泄出體外達到安全溫和的治療效果的出發點，考慮到細胞連接主要有緊密連接，黏著連接和橋粒半橋粒結構。在這些連接中表達的一些關鍵蛋白是鈣離子依賴型的，例如典型的粘著連接的E-cadherin，橋粒結構的橋粒芯蛋白和橋粒膠蛋白，其構象只有在鈣離子存在時才能穩定。EDTA作為一種經典的金屬離子螯合劑，可以螯合鈣離子，破壞鈣依賴蛋白的表達，相關研究中被用于非酶法溫和地破壞細胞間的連接使從組織中分離細胞。然而，由于游離的EDTA與化療藥物存在類似的缺點，針對膀胱癌灌注治療也不會達到滿意的效果。尤其是游離EDTA小分子如果不是被迅速隨著尿液排出體外，就很可能進入到細胞內，而不是滯留在細胞膜上螯合鈣離子。因此，為了克服這些缺點，有必要設計并制備EDTA的負載傳遞材料體系；

而且，LDH是一類由表面帶正電荷的陰離子型層狀雙羥基金屬氧化物，由于LDH具有很強的陰離子交換能力，可以吸附溶液中的許多無機和有機離子，因此被廣泛應用于各個工業領域。此外，LDH具有良好的生物相容性、低毒性等特性，在生物醫學領域應用中提供了安全保障。LDH具有高的層間載藥能力和對pH響應的藥物釋放性能。而且LDH的表面懸浮的羥基可以與特定的靶向抗體分子鍵合，可以識別細胞表面的抗原快速到底病灶區域并減少對正常組織的影響。因此，LDH可作為一種很多功能給藥體系具有廣泛的應用前景。在此次研究中，本發明人確定了選擇LDH作為材料載體；