[發明專利]一類ApoE受體蛋白短肽阻斷劑在阿爾茨海默病的應用

有效

• 申請號: 202010500250.7
• 申請日: 2020-06-04
• 公開（公告）號: CN111617232B
• 公開（公告）日: 2023-04-18
• 發明（設計）人: 譚駿;李崧;范安然;陳江;訾聃;謝非非
• 申請（專利權）人: 安域生物科技（杭州）有限公司
• 主分類號: A61K38/16
• 分類號: A61K38/16;A61K38/10;A61K9/00;A61P25/28;C07K7/08;C07K14/00
• 代理公司: 杭州信與義專利代理有限公司 33450
• 代理人: 萬景旺

一類ApoE受體蛋白短肽阻斷劑在阿爾茨海默病的應用，涉及合成蛋白肽藥物領域，本發明公開了一類抑制ApoE受體的合成短肽為ApoEp的氨基酸順序及其賴氨基酸修飾為6KApoEp和C?16脂肪酸為含一個雙鍵的棕櫚酸修飾為C6KApoEp后的改造肽在預防和治療阿爾茨海默病的應用，同時，從分子、細胞及動物水平檢測了這些融合的短肽特異性靶向阻斷外源性和內源性ApoE與淀粉樣前體蛋白（APP）N?末端相互作用，最終，以鼻腔內給藥方式給予C6KApoEp系列短肽預防和治療阿爾茨海默病，我們科研組在長達20多年專注研究AD發病機制及治療的基礎上，首次提出了可阻斷ApoE介導APP過度內吞及其β?裂解和Aβ產生過程，從而在AD病理生理的多個環節進行治療的新假說。

技術領域

本發明涉及合成蛋白肽藥物領域，尤其是涉及一類?ApoE?受體蛋白短肽阻斷劑在阿爾茨海默病的應用。

背景技術

公知的，阿爾茨海默病（Alzheimer's?disease,?AD）是一種起病隱匿、進行性發展的神經退行性疾病，該病嚴重損害患者的認知功能，造成生活自理能力障礙和精神行為異常，也是全世界老年人最常見的癡呆類型和導致死亡的重要原因之一，目前，我國?AD?患者約有875萬，所導致的社會經濟負擔接近2000億美元；預計到2030年我國AD患者的總數將超過2000萬，AD早期診斷困難，尚無特效預防和治療藥物，已給家庭和社會造成了沉重負擔和巨大的經濟壓力。

AD分為家族性（Familial?Alzheimer's?disease，FAD）和散發性（SporadicAlzheimer's?disease，?SAD）兩種，其中絕大部分是SAD,AD?的具體病因尚不清楚，較為公認的為?AD?患者大腦神經細胞外β淀粉樣蛋白?(β-amyloid,?Aβ)?大量沉積形成老年斑和細胞內?tau?蛋白過度磷酸化,?進而形成神經纖維纏結（Neurofibrillary?tangles,NFT），這些主要的病理改變目前仍然是?AD?神經病理學診斷的標準,但相關的發病機制依然不清楚，針對AD尚無有效的防治手段,除了上述主要的?AD?病理改變?外，也有研究表明，Aβ是細胞膜上I型跨膜淀粉樣前體蛋白（Amyloid?precursor?protein,?APP）β裂解產生的蛋白質短肽（包括?Aβs?和?β-CTF），這些蛋白質短肽過度產生后可聚集形成?AD?患者大腦?內的老年斑并產生毒性作用，造成神經元細胞凋亡、神經炎癥及氧化應激反應，這些由于過度APP-β裂解引起的病理改變同樣也促進?AD?的發生發展,?一直以來，AD?的治療只針對中晚期，但只能緩解癥狀，不能終止疾病進展，更無法治愈,近年來，隨著針對?tau?蛋白聚集抑制劑與靶向Aβ的藥物?Verubecestat?治療?AD?的兩項?Ⅲ?期臨床試驗的宣告失敗，進一步深入探索?APP?經β-分泌酶的代謝過程及Aβ產生在AD發生、發展中的具體作用，繼續尋找能夠抑制?Aβ沉積形成老年斑、tau蛋白過度磷酸化形成?NFT?以及大腦血供不足和神經細胞突觸毒性的關鍵病理作用的靶點顯得尤為重要。

隨著對?AD?深入了解，家族性或遺傳性?AD僅占所有病例的?5?%左右，而95?%的患者來自散發性疾病,研究發現，SAD與年齡因素、脂代謝功能異常、心血管疾病和腦損傷增加過量的Aβ生成密切相關。