[發明專利]含硫酸多黏菌素B的組合物、凍干粉及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 202010473613.2
• 申請日: 2020-05-29
• 公開（公告）號: CN111420027B
• 公開（公告）日: 2023-06-20
• 發明（設計）人: 閆志慧;陳辰;徐旭惠;黃臻輝
• 申請（專利權）人: 上海上藥第一生化藥業有限公司
• 主分類號: A61K38/12
• 分類號: A61K38/12;A61K47/10;A61K9/08;A61K9/19;A61P31/04
• 代理公司: 上海弼興律師事務所 31283
• 代理人: 薛琦;劉奉麗

本發明公開了一種含硫酸多黏菌素B的組合物、凍干粉及其制備方法和應用。該含硫酸多黏菌素B的組合物包括硫酸多黏菌素B、叔丁醇和水；以含硫酸多黏菌素B的組合物的體積為1L計，硫酸多黏菌素B的濃度為50～77g/L，叔丁醇的濃度為3～16g/L；該含硫酸多黏菌素B的凍干粉的制備方法為將含硫酸多黏菌素B的組合物進行凍干處理即可。本發明中的含硫酸多黏菌素B的凍干粉，結構致密均一、穩定性和復溶效果好；且本發明中的制備方法工藝簡便易行。

技術領域

本發明涉及一種含硫酸多黏菌素B的組合物、凍干粉及其制備方法和應用。

背景技術

多黏菌素B是從多黏桿菌培養液中分離得到的一種環肽類抗生素，多黏菌素于20世紀50年代被開發出來，20世紀60年代用于治療革蘭陰性菌感染，特別是銅綠假單胞菌所致感染。由于其抗菌譜窄，腎毒性較明顯，特別是20世紀80年代后一些新的廣譜抗菌藥物如第三代頭孢菌素、碳青霉烯類等藥物的出現和在臨床的廣泛使用，導致多黏菌素被棄用。但是由于抗菌藥物的廣泛使用，特別是不合理的使用，細菌對β-內酰胺類、喹諾酮類和大環內酯類抗菌藥物耐藥問題日益突出，特別是多藥耐藥菌株(MDR)感染的出現，甚至對碳青霉烯類抗菌藥物也產生耐藥性，嚴重威脅著人類的健康，臨床可供選擇的藥物越來越少，而新的抗菌藥物開發上市的速度遠不及耐藥菌上升的速度。近年來，研究人員發現多黏菌素治療多藥耐藥(MDR)革蘭陰性菌感染(特別是鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌和肺炎克雷白桿菌)取得較好療效，在國外臨床已被重新啟用于治療MDR革蘭陰性菌嚴重的感染患者。

硫酸多黏菌素B是多黏菌素B的硫酸鹽。硫酸多黏菌素B為白色或類白色粉末，幾乎無臭，有引濕性，在水中易容溶，易溶于40％的乙醇水溶液，在醚、酮、酯、烴等有機溶劑中幾乎不溶解。在酸性溶液中穩定，堿性溶液不穩定。

目前，硫酸多黏菌素B凍干粉大多采用將原料藥硫酸多黏菌素B溶于注射用水中，經過除菌和凍干處理制得；但是，制得的硫酸多黏菌素B凍干粉存在體積縮小、萎縮或開裂等現象，且制得的硫酸多黏菌素B凍干粉復溶時間較長，復溶后不溶性微粒較多，增加了用藥的安全性風險。

發明內容

本發明所要解決的問題在于克服現有技術中含硫酸多黏菌素B的凍干粉存在體積縮小、萎縮或開裂的問題，且復溶時間較長，復溶后不溶性微粒較多的缺陷，并提供一種含硫酸多黏菌素B的組合物、凍干粉及其制備方法和應用。本發明中的含硫酸多黏菌素B的凍干粉，結構致密均一、穩定性和復溶效果好；且本發明中的制備方法工藝簡便易行。

發明人通過實驗表明：叔丁醇水溶液可作為原料藥硫酸多黏菌素B的溶劑制備含硫酸多黏菌素B的組合物、凍干粉。根據本領域常規，原料藥硫酸多黏菌素B不溶于醇類溶劑，易溶于水，因此本領域技術人員均采用水作為原料藥硫酸多黏菌素B的溶劑制備含硫酸多黏菌素B的組合物、凍干粉；但是，發明人意外地發現，通過控制叔丁醇的用量，可以使原料藥硫酸多黏菌素B完全溶解，且將含硫酸多黏菌素B和叔丁醇水溶液的組合物進行凍干處理，制得的含硫酸多黏菌素B的凍干粉成型良好，無萎縮或開裂現象，干燥失重低，同時，復溶時間短，復溶后的溶液中不溶性微粒較少，進一步地，根據本發明中的制備方法制得的含硫酸多黏菌素B的凍干粉中硫酸多黏菌素B的含量穩定性好，6個月后甚至12個月后的含硫酸多黏菌素B的凍干粉中硫酸多黏菌素B的含量變化仍然較小。

為了實現上述目的，本發明提供以下技術方案：

本發明提供的技術方案之一為：一種含硫酸多黏菌素B的組合物，所述含硫酸多黏菌素B的組合物包括硫酸多黏菌素B、叔丁醇和水；

以所述含硫酸多黏菌素B的組合物的體積為1L計，所述硫酸多黏菌素B的濃度為50～77g/L，所述叔丁醇的濃度為3～16g/L。

本發明中，所述硫酸多黏菌素B可為本領域常規、一般市售可得的硫酸多黏菌素B。所述硫酸多黏菌素B的濃度優選為55～65g/L，更優選為60.36g/L。

本發明中，所述叔丁醇一般市售可得。