[發明專利]一種單流程制備雙氫青蒿素原料藥的方法

在審

• 申請號: 202010469136.2
• 申請日: 2020-05-28
• 公開（公告）號: CN111499653A
• 公開（公告）日: 2020-08-07
• 發明（設計）人: 彭學東;張梅;趙金召;閆勇義
• 申請（專利權）人: 張家港威勝生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D493/20
• 分類號: C07D493/20
• 代理公司: 北京精金石知識產權代理有限公司 11470
• 代理人: 劉俊玲

本發明屬于雙氫青蒿素原料藥生產技術領域，具體涉及一種單流程制備雙氫青蒿素原料藥的方法。其包括如下步驟：S1.將青蒿素溶于非質子性溶劑中；S2.依次加入相轉移催化劑和還原劑，青蒿素發生還原反應；S3.用酸液調節步驟S2所得反應體系的pH值至5?7，加水攪拌后分液，將分液所得水相采用與步驟S1相同的非質子性溶劑萃取，最后將萃取所得有機相與分液所得有機相合并、水洗、干燥；S4.將S3中干燥后的有機相在結晶?壓濾?干燥三合一結晶裝置中析出晶體后濃縮、壓濾、干燥，即得雙氫青蒿素精品。本發明提供了一種制備高純度雙氫青蒿素原料藥的方法，該方法工藝簡單，產物收率及純度高。

技術領域

本發明屬于雙氫青蒿素原料藥生產技術領域，具體涉及一種單流程制備雙氫青蒿素原料藥的方法。

背景技術

雙氫青蒿素(Dihydroartemisinin)是一種青蒿素衍生物，化學名為(3R，5aS，6R，8aS，9R，12S，12aR)-八氫-3，6，9-三甲基-3，12-橋氧-12H-吡哺并[4，3-j]-1，2-苯并二氧七環-10(3H)-醇。分子式為C₁₅H₂₄O₅，分子量是284.35。雙氫青蒿素為白色針狀結晶；無臭，味苦。在三氯甲烷中易溶，在丙醇中溶解，在甲醇或乙醇中略溶，在水中幾乎不溶。雙氫青蒿素的熔點為145-150℃，熔融時同時分解。

雙氫青蒿素是青蒿素類藥物的活性代謝物。實驗結果表明，雙氫青蒿素具有抗瘧、抗腫瘤、抗病毒及免疫調節等藥理作用，并且與多種抗腫瘤藥物聯合使用可以降低抗腫瘤藥物的副作用。其具有較青蒿素更強的抗瘧活性，其療效為青蒿素的4-8倍。

我國關于雙氫青蒿素(DHA)制備方面的研究一直處于國際前列。如在早期，韋國鋒等人(《雙氫青蒿素的制備及其含量測定》[J].右江民族醫學院學報,2001,(5):691-692)即發現，在乙醇溶劑中，通過硼氫化鉀與青蒿素反應2h后，再鹽析1.5h可得雙氫青蒿素粗產物。但此方法所耗時間較長且乙醇溶劑中反應不徹底，收率較低，不利于工業生產。

現有技術中，多是采用極性質子性溶劑甲醇等作為反應溶劑，但由于原料青蒿素和產物雙氫青蒿素均難溶于這類溶劑，一方面晶體析出后進行純化時不僅需要耗費大量的有機溶劑進行洗滌；另一方面，由于原料青蒿素難溶于甲醇，反應體系只能由人工控制，不利于自動化操作，不適于工業化大規模生產。

而且，雙氫青蒿素原料藥的生產必須符合國家規定的原料藥生產環境規范，即雙氫青蒿素晶體不僅需要滿足特定的純度要求，在晶體的制備過程中還需要嚴格控制結晶環境，以防止如環境中的灰塵、微生物等因素影響晶體原料藥。否則，即使雙氫青蒿素晶體的純度足夠，也仍無法直接用于原料藥，只能用作雙氫青蒿素中間體。

如中國專利申請CN102304135A公開了一種雙氫青蒿素的生產方法，該方法以甲醇為反應溶劑，將原料青蒿素低溫懸浮于甲醇中，以硼氫化鈉為還原劑經歷了還原、中和、低溫靜止離心過濾結晶，最后用甲醇水溶液洗滌晶體并干燥后制得雙氫青蒿素晶體。該工藝制得的雙氫青蒿素的收率可達96％以上，純度高達99.6％。

但該生產工藝中中和后以真空過濾的方式得到晶體，然后采用甲醇水溶液洗滌晶體，上述兩步操作只能在普通的實驗環境下完成，無法實現無塵無微生物操作(控制環境中的粉塵、微生物等參數)，即無法滿足原料藥生產規定的環境要求。

所以，該生產工藝只能用于雙氫青蒿素的中間體的制備，但無法用于雙氫青蒿素原料藥的生產。

發明內容

為了解決現有技術中的上述問題，本發明旨在提供一種滿足原料藥的生產環境規范、可以制得高純度、高收率的雙氫青蒿素原料藥的單流程制備雙氫青蒿素原料藥的方法。

為解決上述問題，本發明提供了一種單流程制備雙氫青蒿素原料藥的方法，其包括如下步驟：

S1.將青蒿素溶于非質子性溶劑中；