[發(fā)明專利]與慢性阻塞性肺疾病易感性輔助診斷相關(guān)的SNP位點(diǎn)及其應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010469112.7
• 申請日: 2020-05-28
• 公開（公告）號: CN111662973B
• 公開（公告）日: 2023-08-25
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 盧文菊;王彥;周琪鵬;徐靜儀;王健
• 申請（專利權(quán)）人: 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院（廣州呼吸中心）
• 主分類號: C12Q1/6883
• 分類號: C12Q1/6883;C12N15/11
• 代理公司: 北京鑫瑞森知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11961
• 代理人: 劉晶

本發(fā)明公開了一種與慢性阻塞性肺疾病易感性輔助診斷相關(guān)的SNP位點(diǎn)，所述SN位點(diǎn)為rs2227485，其存在C/T多態(tài)性，相對于TT+TC基因型，當(dāng)基因型為CC時，判斷個體為慢性阻塞性肺疾病非易感性個體。本發(fā)明還公開了上述SNP位點(diǎn)在制備輔助診斷慢性阻塞性肺疾病易感性的產(chǎn)品中的應(yīng)用。該SNP位點(diǎn)有利于綜合評價(jià)中國漢族人群COPD發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)歸中的作用，而且對于指導(dǎo)COPD高危人群的預(yù)防和篩查具有重要的意義。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于基因技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及與慢性阻塞性肺疾病易感性輔助診斷相關(guān)的SNP位點(diǎn)及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

慢性阻塞性肺疾病(Chronic?Obstructive?Pulmonary?Disease，COPD)，簡稱慢阻肺，是一種常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，與環(huán)境和遺傳因素的共同作用有關(guān)。慢阻肺臨床上主要表現(xiàn)為慢性咳嗽、咳痰，伴或不伴喘息，病情進(jìn)展引起進(jìn)行性氣急加重，急性加重與合并癥影響病情的嚴(yán)重程度，反復(fù)發(fā)作引起勞動能力下降，生活質(zhì)量降低，嚴(yán)重時可致死。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全球目前有6億人患有慢阻肺，平均每年約有270萬人死于慢阻肺。慢阻肺已成為次于腦血管病、心臟病等，與艾滋病的世界第四大致死原因。預(yù)計(jì)患病率還會繼續(xù)上升，到2020年將成為全球第三大致死疾病。目前，慢阻肺患病率之高，死亡人數(shù)之多，已對社會造成了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。隨著人口老齡化的進(jìn)展，慢阻肺所引起的醫(yī)療健康問題將越加嚴(yán)重。

目前與慢阻肺明確相關(guān)的致病基因僅有SERPINA1(serpin?peptidaseinhibitor,clade?A,member?1)，該基因突變導(dǎo)致α1-抗胰蛋白酶缺乏，進(jìn)而導(dǎo)致抗蛋白酶-蛋白酶失衡，引起肺實(shí)質(zhì)受損，形成慢阻肺。一項(xiàng)GWAS研究發(fā)現(xiàn)位于4號染色體的HHIP基因、FAM13A基因以及15號染色體的CHRNA基因、IREB2基因的多態(tài)性與慢阻肺易感性顯著相關(guān)。一項(xiàng)基于候選基因的大型病例對照研究發(fā)現(xiàn)，位于MMP12基因的一個SNP位點(diǎn)在慢阻肺發(fā)病方面具有保護(hù)作用。另外，大量研究顯示COPD是多基因遺傳病，COPD的發(fā)病與環(huán)境危險(xiǎn)因素的暴露和個體遺傳易感性有關(guān)。在吸煙人群中，13.2％的人患有COPD，而非吸煙者僅占5.1％。然而事實(shí)上，只有20％的重度吸煙者最終發(fā)展成COPD，提示個體易感因素在COPD的發(fā)展中起著重要的作用。綜上所述，遺傳因素是慢阻肺的發(fā)生發(fā)展過程中的重要危險(xiǎn)因素之一。

IL-22屬于IL-10細(xì)胞因子家族(IL-10family?of?cytokines)中的2型α-螺旋細(xì)胞因子，人IL-22基因與小鼠IL-22基因高度同源。IL-22與受體形成IL-22-IL-22R信號通路，廣泛參與了固有免疫反應(yīng)與獲得性免疫反應(yīng)，在調(diào)節(jié)機(jī)體宿主防御反應(yīng)、組織炎癥反應(yīng)與維持組織穩(wěn)態(tài)等方面發(fā)揮著重要的作用。IL-22除了參與粘膜免疫防御屏障，在不同的微環(huán)境下，還起到促進(jìn)病理性炎癥反應(yīng)或是促進(jìn)組織修復(fù)的作用。在肺氣道上皮中IL-22廣泛存在，可能參與調(diào)節(jié)慢阻肺發(fā)生發(fā)展過程中氣道炎癥、氣道阻塞、粘膜纖毛功能障礙等。此外，IL-22還參與了氣道粘膜屏障抵御病原性細(xì)菌的入侵，可能還與慢阻肺急性發(fā)作有關(guān)。

單核苷酸多態(tài)性(Single?Nucleotide?Polymorphisms，SNP)是指在基因組上單個核苷酸的變異，包括轉(zhuǎn)換、顛換、缺失和插入，形成的遺傳標(biāo)記，其數(shù)量很多，多態(tài)性豐富。在人類基因組中大概每1000個堿基就有一個SNP，人類基因組上的SNP總量大概是3×10⁶個。因此，SNP成為第三代遺傳標(biāo)志，人體許多表型差異、對藥物或疾病的易感性等等都可能與SNP有關(guān)。

COPD是一種多基因遺傳性疾病，每個基因的作用程度和方式不同，不同基因之間、基因和環(huán)境之間都存在交互作用，各個致病基因作用于發(fā)育的不同環(huán)節(jié)。研究COPD的易感基因，探索易感基因與COPD之間的相互聯(lián)系，檢測易感人群的基因?qū)μ岣呶覈丝谒刭|(zhì)，降低COPD的發(fā)生率有重要意義。因此，尋找IL-22基因上的SNP具有重要的生物學(xué)意義和臨床意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的第一個目的在于提供一種與慢性阻塞性肺疾病易感性輔助診斷相關(guān)的SNP位點(diǎn)。