[發(fā)明專利]一種合成2,4-二氟-3-三甲基乙酰胺基苯甲酸的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010468634.5
• 申請日: 2020-05-28
• 公開（公告）號: CN111517977B
• 公開（公告）日: 2023-05-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李顯軍;莊明晨;羅建業(yè);郭鵬
• 申請（專利權(quán)）人: 愛斯特（成都）生物制藥股份有限公司
• 主分類號: C07C231/12
• 分類號: C07C231/12;C07C233/54
• 代理公司: 成都玖和知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 51238
• 代理人: 胡琳梅

1.一種合成2,4-二氟-3-三甲基乙酰胺基苯甲酸的方法，其特征在于，合成路線為：

包括以下步驟：

1)使2,6-二氟苯胺與特戊酰氯在堿的作用下反應(yīng)得到N-(2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺；

2)使N-(2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺經(jīng)過溴代反應(yīng)得到N-(3-溴-2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺；

3)以N-(3-溴-2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺制備得到2,4-二氟-3-三甲基乙酰胺基苯甲酸；

步驟3)具體包括：將步驟2)制備的N-(3-溴-2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺溶于有機(jī)溶劑，加入正丁基鋰溶液拔溴或者與金屬鎂生成格氏試劑，然后通入二氧化碳反應(yīng)，最后依次淬滅、分離和純化，制得2,4-二氟-3-三甲基乙酰胺基苯甲酸；所述淬滅反應(yīng)為用酸淬滅；所述酸為鹽酸、硫酸和醋酸中的一種或兩種；所述有機(jī)溶劑為四氫呋喃、甲苯和甲基叔丁基醚中的一種或兩種，所述有機(jī)溶劑與N-(3-溴-2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺的質(zhì)量比為5～15:1；所述N-(3-溴-2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺與正丁基鋰或金屬鎂的摩爾比為1︰1.0-1.5。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1)具體包括：將2,6-二氟苯胺溶解于有機(jī)溶劑中，在堿的作用下，于0-20℃條件下滴加特戊酰氯，然后在30-50℃條件下反應(yīng)1-2h，最后依次淬滅反應(yīng)、分離和純化，制得N-(2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺。

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，步驟1)中，所述有機(jī)溶劑為四氫呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷和二氯乙烷中的一種或兩種；所述堿為碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、二異丙胺、二異丙基乙胺和吡啶中的一種或兩種；所述有機(jī)溶劑與2,6-二氟苯胺的質(zhì)量比為5～10:1；所述堿與2,6-二氟苯胺的摩爾比為1-1.5:1；所述2,6-二氟苯胺與特戊酰氯摩爾比為1︰1.0-1.5。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟2)具體包括：將步驟1)制備的N-(2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺溶于無機(jī)酸中，分批添加溴代試劑，在惰性氛圍下，室溫條件下，反應(yīng)8-10h，最后依次淬滅反應(yīng)、分離和純化，制得N-(3-溴-2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺。

5.根據(jù)權(quán)利要求2或4所述的方法，其特征在于，步驟1)和步驟2)中，所述淬滅反應(yīng)為用水淬滅。

6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，步驟2)中，所述無機(jī)酸為硫酸、醋酸、三氟乙酸和特戊酸中的一種或兩種，所述溴代試劑為N-溴代丁二酰亞胺、二溴海因和溴素中的一種；所述N-(2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺與溴代試劑為1︰1.0-1.5；所述N-(2,6-二氟苯基)三甲基乙酰胺與無機(jī)酸的質(zhì)量比為1︰5-20。