[發(fā)明專利]噻唑-吡唑啉類衍生物在制備抗非小細(xì)胞肺癌藥物中的應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010462761.4
• 申請(qǐng)日: 2020-05-27
• 公開（公告）號(hào): CN111529529A
• 公開（公告）日: 2020-08-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 林兆民;張明;高冬芳;張璐;陳元;王鵬;林御星
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 山東大學(xué)第二醫(yī)院
• 主分類號(hào): A61K31/4439
• 分類號(hào): A61K31/4439;A61P35/00
• 代理公司: 濟(jì)南圣達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 37221
• 代理人: 李健康

本發(fā)明公開了一種化合物2?(3?(4?氯苯基)?5?(4?甲氧基苯基)?4,5?二氫?1H?吡唑?1?基)?4?(吡啶?4?基)噻唑在制備抗非小細(xì)胞肺癌藥物中的應(yīng)用。實(shí)驗(yàn)證實(shí)本發(fā)明提供的化合物CPT能夠顯著抑制A549細(xì)胞生長(zhǎng)，并且抑制作用優(yōu)于臨床藥物5?FU；且CPT能夠以濃度和時(shí)間依賴的方式顯著促進(jìn)A549細(xì)胞自噬。其有望作為一種有效的抑制腫瘤生長(zhǎng)工具，為開發(fā)非小細(xì)胞肺癌治療藥物奠定基礎(chǔ)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及噻唑-吡唑啉類衍生物在制備抗肺癌藥物中的應(yīng)用，尤其涉及熒光化合物2-(3-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-4-(吡啶-4-基)噻唑(簡(jiǎn)略記為CPT)在制備促進(jìn)A549細(xì)胞自噬、抑制A549癌細(xì)胞生長(zhǎng)的抗非小細(xì)胞肺癌藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

目前，癌癥是除心臟病和腦血管病變以外的三大疾病之一，而在百余種不同病變的痛癥中，至今尚未發(fā)現(xiàn)有特效的治療方法。肺癌因其發(fā)現(xiàn)晚，高致死率，在癌癥治療中成為一個(gè)全球性難題。環(huán)境因素尤其是大氣污染和不良生活習(xí)慣如抽煙，也加劇了肺癌病癥的發(fā)展。其中非小細(xì)胞肺癌在所有肺癌中約占85％的比重，約75％的患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于中晚期，5年存活率極低。目前除了手術(shù)摘除外，化療仍是治療肺癌不可或缺的手段。小分子化合物可以作為腫瘤抑制因子，成為一種有前景的新治療策略。

自噬是哺乳動(dòng)物中普遍存在的機(jī)制，是細(xì)胞內(nèi)通過(guò)溶酶體降解細(xì)胞質(zhì)蛋白和細(xì)胞器的進(jìn)化保守途徑。這一保守過(guò)程在維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著極其重要的作用，在多種人類疾病，如神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病、免疫失調(diào)、糖尿病尤其是癌癥中都發(fā)現(xiàn)自噬的失調(diào)。研究表明在多種癌癥發(fā)生中都存在自噬相關(guān)基因不同程度的缺失，而且自噬在不同類型的癌癥以及不同時(shí)段的腫瘤中的作用往往大相徑庭。近年來(lái)的研究揭示了自噬缺陷對(duì)腫瘤惡性轉(zhuǎn)化有促進(jìn)作用，自噬作為癌癥治療的靶點(diǎn)，對(duì)腫瘤治療具有重要意義。

目前，最常用的自噬激活劑是雷帕霉素，它能夠靶向哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)mTORC1，抑制其活性，促進(jìn)自噬。然而，臨床上應(yīng)用雷帕霉素時(shí)會(huì)有很多的毒副作用，有時(shí)會(huì)加重某些疾病的發(fā)展。因此，迫切需要研發(fā)更多具有激活自噬活性的化合物或制劑。經(jīng)檢索，有關(guān)熒光化合物2-(3-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-4-(吡啶-4-基)噻唑在制備促進(jìn)A549細(xì)胞自噬、抑制A549癌細(xì)胞生長(zhǎng)的抗肺癌藥物中的應(yīng)用尚未見報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明要解決的問(wèn)題是提供一種化合物2-(3-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-4-(吡啶-4-基)噻唑(簡(jiǎn)略記為CPT)在制備促進(jìn)A549細(xì)胞自噬、抑制A549癌細(xì)胞生長(zhǎng)的抗非小細(xì)胞肺癌藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明所述的化合物2-(3-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-4-(吡啶-4-基)噻唑在制備抗非小細(xì)胞肺癌藥物中的應(yīng)用，其中所述2-(3-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-4-(吡啶-4-基)噻唑簡(jiǎn)略記為CPT，其結(jié)構(gòu)式如式(I)所示：

上述的應(yīng)用中：所述2-(3-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-4-(吡啶-4-基)噻唑能夠有效促進(jìn)A549細(xì)胞自噬的劑量為1～5μM。

上述的應(yīng)用中：所述2-(3-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-4-(吡啶-4-基)噻唑能夠有效抑制A549細(xì)胞增長(zhǎng)的劑量為1～10μM。

上述化合物2-(3-(4-氯苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基)-4-(吡啶-4-基)噻唑促進(jìn)A549細(xì)胞自噬、抑制癌生長(zhǎng)的細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)及結(jié)果如下：

1.化合物CPT對(duì)A549細(xì)胞存活率的影響。