[發明專利]一種2-氯-5-氟-6-甲基嘧啶的合成方法

在審

• 申請號: 202010461299.6
• 申請日: 2020-05-27
• 公開（公告）號: CN111484455A
• 公開（公告）日: 2020-08-04
• 發明（設計）人: 王小波
• 申請（專利權）人: 南京普銳達醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D239/30
• 分類號: C07D239/30
• 代理公司: 南京源古知識產權代理事務所(普通合伙) 32300
• 代理人: 鄭宜梅

1.一種2-氯-5-氟-6-甲基嘧啶的合成方法，其特征在于：包括以下步驟：

步驟一：將甲醇鈉溶于甲醇中，降溫到室溫，加入尿素，加完后室溫下攪拌，滴加2-氟乙酰乙酸乙酯，加完升溫至回流反應2-3小時，純化后得中間體A；

步驟二：將中間體A，三氯氧磷和有機堿按重量比1:5-10:0.3-2混合并在25-100℃下進行氯化反應2-5小時，將混合物冷卻后減壓濃縮除去多余的三氯氧磷，加水淬滅后再用有機溶劑萃取，干燥，濃縮后得到中間產物B；

步驟三：將中間產物B加入乙醇，鋅粉，醋酸，加熱回流反應10-16小時，降溫，過濾，蒸去乙醇，有機溶劑萃取，蒸干得粗品，減壓精餾得純品產物C，即為2-氯-5-氟-6-甲基嘧啶；

反應式為：

2.根據權利要求1所述的一種2-氯-5-氟-6-甲基嘧啶的合成方法，其特征在于：步驟一中，純化的過程為：蒸去溶劑，加入水溶解，稀鹽酸酸化，調節PH值到2-3，過濾，水洗。

3.根據權利要求1所述的一種2-氯-5-氟-6-甲基嘧啶的合成方法，其特征在于：所述有機堿選自三乙胺，二異丙基乙基胺，三異丙基胺，N,N-二甲基苯胺，N,N-二乙基苯胺，N,N-二甲基吡啶基胺，吡啶，1,8-二氮雜-雙環(5,4,0)十一.碳烯-7，二環(4.3.0)-1，5-二氮-5-十一烯中的一種或多種的混合物。

4.根據權利要求1所述的一種2-氯-5-氟-6-甲基嘧啶的合成方法，其特征在于：步驟二中，中間體A懸浮與三氯氧磷中，在40攝氏度以下滴加有機堿，加完有機堿后室溫攪拌半小時，然后在25-100攝氏度下反應。

5.根據權利要求1所述的一種2-氯-5-氟-6-甲基嘧啶的合成方法，其特征在于：步驟二中，有機溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷的其中一種。

6.根據權利要求1所述的一種2-氯-5-氟-6-甲基嘧啶的合成方法，其特征在于：步驟三中，有機溶劑萃取選取的有機溶劑為二氯甲烷；具體的萃取過程為：二氯甲烷提取，合并有機相，蒸干得粗品。