[發明專利]香葉基三羥基色酮及其在制備肝X受體激動劑中的應用

有效

• 申請號: 202010442043.0
• 申請日: 2020-05-22
• 公開（公告）號: CN111574486B
• 公開（公告）日: 2022-04-26
• 發明（設計）人: 周雪峰;唐斕;王健嬌;楊斌;林秀萍;劉永宏
• 申請（專利權）人: 中國科學院南海海洋研究所
• 主分類號: C07D311/22
• 分類號: C07D311/22;A61P3/06;A61P9/10;A61P3/10;A61P43/00;C12P17/06;C12R1/645
• 代理公司: 廣州科粵專利商標代理有限公司 44001
• 代理人: 朱雙;劉明星

本發明公開了香葉基三羥基色酮及其在制備肝X受體激動劑中的應用。本發明從Pestalotiopsis neglecta SCSIO41403的發酵培養物中分離得到了與蛋白LXRα受體結合良好，且可以顯著上調LXRα的mRNA水平的新穎結構小分子LXRα激動劑香葉基三羥基色酮pestalotiochromoneA，能夠將其開發用于肝X受體激動劑的藥物。

技術領域

本發明屬于天然產物應用技術領域，具體涉及香葉基三羥基色酮及其在制備肝X受體激動劑中的應用。

背景技術

肝X受體(1iver X receptor，LXR)屬于核受體超家族成員，包含LXRα和LXRβ兩種亞型，其中，LXRα主要分布在肝臟，而LXRβ則遍布全身組。LXR在動脈粥樣硬化的發生和發展中起關鍵性作用，以LXRs為靶點尋找抗動脈粥樣硬化的藥物，對心血管疾病的治療具有重要意義。LXRs作為膽固醇感受器，可以調節包括膽固醇流出、轉運、排泄等大量與膽固醇代謝有關的基因的表達，LXR又被發現是脂代謝和糖代謝的關鍵轉錄調節因子。另外，LXR在巨噬細胞和系統水平均有抗炎作用，LXR激動劑在腦和中樞神經系統中對免疫和膽固醇穩態也有作用。因此，LXR有望作為治療動脈粥樣硬化、高膽固醇血癥、Ⅱ型糖尿病等的藥物靶點。

發明內容

本發明的第一個目的是提供一種具有結合LXRα蛋白并提高LXRα基因表達水平的、作為LXRα激動劑的香葉基三羥基色酮pestalotiochromone A。

本發明的香葉基三羥基色酮pestalotiochromone A，或其藥用鹽，其結構式如式(I)所示：

本發明發現，新穎結構的化合物香葉基三羥基色酮pestalotiochromone A與蛋白LXRα受體相互作用時結合較好，可以顯著上調LXRα的mRNA水平，作用強于同劑量的LXRα激動劑GW3965，證實了pestalotiochromone A是自然來源的新穎結構小分子LXRα激動劑。

因此，本發明的第二個目的是提供所述的香葉基三羥基色酮pestalotiochromoneA，或其藥用鹽在制備肝X受體激動劑中的應用。

本發明的第三個目的是提供一種肝X受體激動劑，其包括香葉基三羥基色酮pestalotiochromone A，或其藥用鹽作為活性成分。

本發明的第四個目的是提供一種香葉基三羥基色酮pestalotiochromone A的制備方法，是從Pestalotiopsis neglecta SCSIO41403的發酵培養物中分離制備得到的。

優選，所述的制備方法，包括以下步驟：

將Pestalotiopsis neglecta SCSIO41403的發酵培養物用乙酸乙酯萃取，萃取液經濃縮去除乙酸乙酯后得到浸膏，浸膏經硅膠柱層析，用石油醚/乙酸乙酯從體積比20：1、10：1、5：1、2：1、1：1和0：1梯度洗脫，收集石油醚/乙酸乙酯體積比5：1洗脫餾分，再次經過硅膠柱層析，用石油醚/乙酸乙酯從10：1～1：1梯度洗脫，收集石油醚/乙酸乙酯體積比5：1洗脫餾分，經純化后得到香葉基三羥基色酮pestalotiochromone A。

所述的純化是半制備HPLC純化，采用SunFire^TM C18色譜柱，柱溫40℃，CH₃CN/H₂O梯度洗脫：0-3min，25％CH₃CN；3-20min，25％-55％CH₃CN；20-23min，55％-100％CH₃CN；23-28min，100％CH₃CN；28-30min，100％-5％CH₃CN；30-33min，5％CH₃CN；2mL/min，保留時間為22.5min時分離得到香葉基三羥基色酮pestalotiochromone A。