[發(fā)明專利]TPPO在抑制FPP導(dǎo)致的細(xì)胞死亡及相應(yīng)再灌注損傷中的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 202010439456.3
• 申請日: 2020-05-22
• 公開（公告）號: CN111514150B
• 公開（公告）日: 2021-12-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉萬里;張永輝;張勇;陳靜;張小臣;李麗平
• 申請（專利權(quán)）人: 清華大學(xué);北京大學(xué)
• 主分類號: A61K31/66
• 分類號: A61K31/66
• 代理公司: 北京清亦華知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 11201
• 代理人: 王海燕

在發(fā)現(xiàn)法尼基焦磷酸(FPP)可以導(dǎo)致肥大細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞的急性細(xì)胞死亡并激活褪黑素相關(guān)受體家族2(TRPM2)的基礎(chǔ)上，本發(fā)明提供了三苯基氧膦(TPPO)在針對法尼基焦磷酸激活褪黑素相關(guān)受體家族2激活相關(guān)疾病，特別是腦缺血再灌注損傷中的用途；本發(fā)明還提供了相應(yīng)藥物組合物以及使用三苯基氧膦抑制褪黑素相關(guān)受體家族2激活的非治療性方法。本發(fā)明為治療再灌注損傷類疾病提供了保護(hù)作用顯著的新治療靶點和藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于心腦血管疾病領(lǐng)域。

背景技術(shù)

缺血再灌注損傷，是指局部組織因血液循環(huán)障礙，缺血、缺氧以及隨后血流恢復(fù)中的一系列改變而發(fā)生的軟化壞死。腦缺血/再灌注損傷造成了70％左右的腦梗。腦梗是全球的第二大死亡原因。中國每年160萬人因腦梗死亡，死亡率為1.57‰，我國每12秒就有一人發(fā)生腦梗，每21秒就有一人死于腦梗。高死亡率使得腦梗在中國超過心臟病成為第一大致死原因。腦梗的發(fā)病在北方人中的比例高于南方人，在男性中的發(fā)病率高于女性，老年人中高于年輕人。隨著城市化和老齡化的進(jìn)展，腦梗發(fā)病率以8.3％的增長率逐年增加，并呈現(xiàn)出低收入群體中快速增長、性別和地域差異明顯以及年輕化趨勢。據(jù)推測，2030年我國腦血管病事件發(fā)生率將比2010年升高約50％。腦梗的治療給個人和社會以及公立醫(yī)療支出也帶來沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。2004年，針對腦梗的平均醫(yī)療支出為6356元，是農(nóng)村地區(qū)人均年收入的兩倍；公立醫(yī)院在腦梗治療方面的支出于2003年達(dá)到11.7億人民幣， 2009年該支出達(dá)到81.9億元，年增長率117％。至2011年，腦梗的醫(yī)療支出已達(dá)到400 億元，體量巨大。

缺血性腦損傷的主要風(fēng)險因素包括：高血壓、高血脂、肥胖、糖尿病、抽煙等。目前其臨床治療方式主要為通過靜脈注射阿替普酶(纖維蛋白溶酶原激活藥，alteplase)溶解栓塞，該治療在腦缺血發(fā)生后四個半小時之內(nèi)有效。而如果病人之前有出血型腦梗或者腦出血等病史，則不能使用阿替普酶療法，因為該療法易引起更嚴(yán)重的出血。若阿替普酶療法無效，則需在24小時之內(nèi)將阻塞機械性去除。腦缺血損傷的長效療法只有阿司匹林和一些其他的抗凝劑。除了從解除栓塞和抗凝的角度治療腦缺血損傷，鑒于有關(guān)腦缺血損傷的生物醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究結(jié)果表明，腦缺血過程中有大量細(xì)胞發(fā)生自噬、凋亡和壞死，細(xì)胞死亡主要原因為在腦缺血和再灌注過程中產(chǎn)生大量活性氧簇(Reactive Oxygen Species,ROS) 和鈣超載現(xiàn)象(calcium overload)，科學(xué)家和醫(yī)生進(jìn)行了多項針對消除腦缺血損傷過程中產(chǎn)生的ROS的臨床實驗，包括抗氧化劑維生素C、NAC(N-acetyl-l-cysteine)和硫辛酸等等。目前，這些臨床實驗都以失敗告終。在ROS已經(jīng)產(chǎn)生的條件下試圖消除它引起的細(xì)胞損傷目前沒有太好的效果。因此，迫切需要其它的靶點和通路來減輕腦缺血過程中產(chǎn)生的細(xì)胞損傷。

FPP是甲羥戊酸代謝通路的一種重要中間代謝產(chǎn)物，甲羥戊酸代謝通路廣泛存在于各種真核原核生物中，目前的研究結(jié)果認(rèn)為該通路的主要作用為合成膽固醇用于細(xì)胞膜的組成、合成泛醌在線粒體中參與呼吸鏈的電子傳遞、合成的FPP和牻牛兒基牻牛兒基焦磷酸 (Geranylgeranyl pyrophosphate，GGPP)可以用于小G蛋白的異戊烯化修飾，從而幫助這些蛋白定位到膜上等等。甲羥戊酸代謝途徑在不同的生理病理狀態(tài)下受到不同的調(diào)控。目前研究發(fā)現(xiàn)，在缺氧和高糖條件下，甲羥戊酸代謝通路會被激活，代謝產(chǎn)物和中間代謝產(chǎn)物會積累。大腦中利用的膽固醇占人體總膽固醇的25％，且主要依賴于腦中的合成，因此大腦中的甲羥戊酸通路是具有高度活性的。在腦缺血/再灌注的病理環(huán)境下，依據(jù)之前的研究結(jié)果推測，甲羥戊酸途徑會進(jìn)一步加強。因此，增強的甲羥戊酸途徑和中間代謝產(chǎn)物的積累在腦缺血損傷過程中起何種作用值得研究并且很可能成為新的治療靶點。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明人在對甲羥戊酸代謝通路與腦缺血/再灌注損傷關(guān)聯(lián)的研究中首次發(fā)現(xiàn)：1.法尼基焦磷酸(FPP)可以導(dǎo)致肥大細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞的急性細(xì)胞死亡；2.FPP可以激活褪黑素相關(guān)受體家族2(TRPM2)；3.FPP/TRPM2信號軸在腦缺血/再灌注損傷中的應(yīng)用；4.三苯基氧膦(Triphenylphosphine oxide,TPPO)抑制FPP激活TRPM2及其在抑制腦缺血/ 再灌注損傷中的應(yīng)用。