[發明專利]一種CSF1R抑制劑中間體及其制備方法

有效

• 申請號: 202010437243.7
• 申請日: 2019-05-24
• 公開（公告）號: CN111518016B
• 公開（公告）日: 2022-02-25
• 發明（設計）人: 劉世峰;俞智勇;龐偉;王驥;陳鵬
• 申請（專利權）人: 廈門寶太生物科技股份有限公司
• 主分類號: C07D209/54
• 分類號: C07D209/54;C07D491/107;C07C303/28;C07C309/73;C07D307/24;C07D309/08
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 王學強

本發明公開了一種具有抗腫瘤活性的CSF1R抑制劑化合物的中間體制備方法，所述化合物具有式I結構，本發明制備所得到的化合物對CSF1R具有高的抑制活性。

本申請是分案申請，其母案的中國申請號是：201980005226.1，國際申請號是PCT/CN2019/088221，申請日是2019年05月24日。

本發明要求中國專利申請CN201810559228.2的優先權，該優先權文件的說明書、說明書附圖和權利要求書所記載的內容全文引入本發明的說明書并被作為本發明說明書原始記載的一部分。申請人進一步聲明，申請人擁有基于該優先權文件修改本發明的說明書和權利要求書的權利。

技術領域

本發明涉及雜環化合物，具體地涉及一種高活性的CSF1R抑制劑中間體的制備方法。

背景技術

CSF1R(colony stimulating factor 1 receptor)是巨噬細胞分化和募集過程中重要的細胞因子，由腫瘤細胞分泌。研究結果表明CSF1R抑制劑(抗體或小分子)可以降低腫瘤組織TAM(tumor-associated macrophages)浸潤，有效抑制腫瘤的進展和轉移，是腫瘤免疫治療中一個新的熱點。

由于其在破骨細胞生物學中的作用，CSF1R被認為是骨質疏松癥和炎性關節炎的重要治療靶標。例如，提高的M-CSF信號導致了升高的破骨細胞活性，這導致了伴隨關節炎和其它炎性骨質侵蝕的骨丟失(參見Scott等人Rheumatology 2000,39:122-132,Ritchlin等人J.Clin.Invest.2003,111:821-831)。因此，CSF1R的抑制代表了對關節炎和其它炎性骨質侵蝕的具有前景的治療方案，已知CSF1R抑制劑如Ki-20227和GW2580在關節炎動物模型中的效力數據進一步支持了這一點(參見Conwat等人JPET 2008,326:41-50和Ohno等人Eur.J.Immunol.2008,38:283-291)。導致骨質疏松癥的破骨細胞發育的調節異常以及骨質侵蝕和骨生成之間平衡的破壞也可能通過對CSF1R的調節進行治療。

目前進入臨床的CSF1R抗體藥物有BMS/FPRX的FPA008，羅氏的emactuzumab，禮來的LY3022855，安進的AMG820等，進入臨床的CSF1R小分子藥物有BLZ945，Plexxikon的PLX3397，Deciphera的DC-3014等。CSF1R抑制劑與免疫檢查點抑制劑的聯合用藥項目還處于臨床早期，國內還沒有化合物進入臨床申報。對于抑制CSF1R的小分子，特別是可用于治療CSF1R-介導的疾病的化合物的鑒別存在著持續的需求。

發明內容

本發明提供了一種具有式(I)的化合物的制備方法：