[發(fā)明專利]FAK抑制劑在制備SHP2抑制劑增敏藥物中的應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 202010435412.3
• 申請(qǐng)日: 2020-05-21
• 公開（公告）號(hào): CN111658777A
• 公開（公告）日: 2020-09-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張凡;常文軍;李曄;傅亞婷;朱伊娜;袁浩
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K45/06
• 分類號(hào): A61K45/06;A61K31/497;A61K31/506;A61K31/5377;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 上海元一成知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31268
• 代理人: 孫躍虹

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥工程技術(shù)領(lǐng)域，提供了FAK抑制劑在制備SHP2抑制劑增敏藥物中的應(yīng)用，尤其在制備結(jié)直腸癌SHP2抑制劑增敏藥物中的用途。通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)，F(xiàn)AK抑制劑可消除SHP2抑制劑的耐藥現(xiàn)象，兩種抑制劑聯(lián)合作用后，可普遍消除SHP2抑制后AKT信號(hào)的反饋激活，進(jìn)一步抑制AKT信號(hào)，具有明顯協(xié)同致死腫瘤細(xì)胞的作用，如能顯著抑制CRC細(xì)胞的克隆形成能力和結(jié)直腸癌瘤體的生長速度。因此，本發(fā)明為提高SHP2抑制劑的敏感性提供了新的探索，有助于提高惡性腫瘤的藥物敏感性，具備一定的臨床應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及FAK抑制劑在制備SHP2抑制劑增敏藥物中的應(yīng)用以及包含其的增敏藥物組合物。

背景技術(shù)

結(jié)直腸癌(Colorectal cancer，CRC)是胃腸道中常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中僅次于胃癌、食管癌和原發(fā)性肝癌。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年全球新增CRC患者約180多萬例，占所有癌癥發(fā)病人數(shù)的10.2％。

目前，藥物化療是臨床上常用的治療手段，尤其針對(duì)CRC晚期的患者。靶向治療是近年來癌癥治療的熱點(diǎn)，靶向藥物聯(lián)用化療可以顯著延長患者的生存期，提高生活質(zhì)量。SHP2是一種非受體型蛋白酪氨酸磷酸酶，作為結(jié)直腸癌治療靶點(diǎn)展現(xiàn)出了巨大潛力。SHP099是一種具有特異、高效、口服性質(zhì)的生物小分子SHP2抑制劑，但相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)SHP099對(duì)KRAS或BRAF突變的CRC細(xì)胞不敏感，而KRAS或BRAF突變的CRC病人在臨床上占將近50％的比例，解決SHP099在CRC細(xì)胞中的耐藥問題具有重要的臨床意義。因此，尋找SHP2抑制劑的增敏劑顯得十分必要。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于，針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中CRC細(xì)胞對(duì)SHP2抑制劑存在耐藥的問題，對(duì)導(dǎo)致SHP099耐藥性的機(jī)理進(jìn)行研究，提供了一種新的SHP2抑制劑增敏方案。

發(fā)明人通過研究發(fā)現(xiàn)，SHP2抑制劑處理后CRC細(xì)胞中AKT信號(hào)先短暫性抑制，后迅速被反饋性激活，是CRC對(duì)SHP2抑制劑耐藥的關(guān)鍵因素。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，繼發(fā)性和原發(fā)性FAK升高是介導(dǎo)上述AKT信號(hào)反饋性激活的關(guān)鍵原因。因此，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了FAK抑制劑的新用途，通過聯(lián)合FAK抑制劑阻斷FAK/PI3K/Akt通路的負(fù)反饋重新激活，從而增強(qiáng)SHP2抑制劑對(duì)CRC細(xì)胞的敏感性，從而增強(qiáng)SHP2抑制劑的抑制功效。

本發(fā)明的第一方面提供了FAK抑制劑在制備SHP2抑制劑增敏藥物中的應(yīng)用。

優(yōu)選的，該應(yīng)用為FAK抑制劑在降低SHP2抑制劑耐藥性中的用途，進(jìn)一步為FAK抑制劑在抑制AKT信號(hào)反饋性激活中的用途，具體為在阻斷FAK/PI3K/Akt通路負(fù)反饋激活的用途。

優(yōu)選的，所述FAK抑制劑與SHP2抑制劑聯(lián)用。

優(yōu)選的，SHP2抑制劑為SHP099，F(xiàn)AK抑制劑選自PF573228或VS-4718(PND-1186)。

本發(fā)明采用結(jié)直腸癌細(xì)胞系SW480、SW620、RKO、Colo205、Caco-2細(xì)胞系進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示，SHP099與PF-573228聯(lián)合用藥能顯著抑制CRC細(xì)胞的克隆形成能力，相較于單獨(dú)用藥，五株細(xì)胞單克隆的直徑普遍偏小(圖1)；SHP099與VS-4718聯(lián)合用藥能夠顯著抑制SW620細(xì)胞在體內(nèi)的生長，相較于單獨(dú)用藥組，荷瘤小鼠瘤體的生長受到顯著抑制(圖2)；將SHP099和PF573228聯(lián)合用藥處理SW620和Colo205細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阻斷FAK信號(hào)不僅可以消除SHP2抑制后AKT信號(hào)的反饋再激活，還可以產(chǎn)生對(duì)p-AKT水平更深層次的抑制，從而深層次抑制了SHP2抑制劑的耐藥性(圖3)。

因此，本發(fā)明著重提供了FAK抑制劑在制備結(jié)直腸癌SHP2抑制劑增敏藥物中的應(yīng)用，當(dāng)然也能應(yīng)用于將SHP2作為治療靶點(diǎn)的其他癌癥中，如乳腺癌、白血病、肺癌、肝癌、胃癌、喉癌、口腔癌，可采用同樣的方法進(jìn)行驗(yàn)證。